原发性免疫缺陷伴严重多器官免疫失调

摘要

多奇加兰群岛自身免疫综合征1型，也称为自身免疫聚合物病疗法 - 念珠菌病 - 异位营养不良（APECED），是一种罕见的原发性免疫缺陷障碍，具有多器官受累。除了为了倾向于危及严重的危及生命的感染之外，含有患者的患者也容易发生次要自身免疫的器官障碍。因为这是常染色体隐性疾病，在血液中突变艾莉基因负责APECED。作者提出了一个亚太经合组织的案例艾莉突变。整个外显子组测序发现BTNL2作者认为可能对病人的表现有贡献的基因。

背景

多奇加兰群岛自身免疫综合征1型，也称为自身免疫聚合物病变 - 念珠菌病 - 周边营养不良症（APECED）综合征，是一种罕见的常血剂隐性疾病，具有多器官受累。自身免疫性疾病是这种疾病的标志，其遗传病程是双胞胎突变艾莉负责免疫调节的基因。作者提出了一种患有临床的患者和单一的病原艾莉突变。整个外显子组测序发现BTNL2基因授权用于丁霉素样2（MHC类II相关）蛋白质和作者提出的蛋白质可能导致他的疾病。

2.例描述

15岁男性，多发性自身免疫性多内分泌疾病(见表)1和2）.他肾上腺功能不全，甲状腺功能亢进，甲状腺功能亢进。他还含有麸质敏感的肠病和胰酸痛不足。自身免疫性肝炎的发展需要每天转变到口腔Tacrolimus 2毫克的过渡到口服肝炎的启动。患者产生严重的胃瘫，需要胃术 - jejunostomy（g-j）管以保持适当的营养载体。他患有经常性的鼻息肉病，以及在他的左侧中耳管中的耳息的一集，需要手术切除。患者开发了Sjogren的综合征，白癜风和念珠菌病。他具有复发性的传染性鼻窦炎和中耳炎，以及超过10个肺炎的发作，需要用全身抗生素治疗。

他的母亲是意大利和芬兰遗产。他的父亲是卡斯蒂利亚血统。虽然他的父亲是健康的，但他的母亲具有周期性的发烧综合征，类风湿性关节炎，雷诺病和过胆怯。患者有一个兄弟姐妹，一个有雷诺病的哥哥。

流式细胞术对正常淋巴细胞亚群进行定量分析3.）.淋巴细胞对PHA、ConA和商陆有丝分裂刺激的增殖在正常范围内，对破伤风和念珠菌的抗原反应也在正常范围内。在评估时，他已经在接受免疫球蛋白替代治疗，他的前处理免疫球蛋白水平无法获得。CD4 + CD25 + CD127^低人群在正常范围内，不太可能发生免疫失调多内分泌病肠病x连锁(IPEX)。临床表现与APECED最一致，因此进行了基因检测。

基因测序结果显示，在大肠杆菌中发现了一个单等位致病变异p.a. arg257ter艾莉C.769 C> T编码DNA的基因。进一步测序鉴定了偏离单偏角的框架突变BTNL2基因在增强子编码序列区6:32370969 (TG>T)， rs139418003编码p.His151ThrfsTer96。

3.讨论

本病例表现为APECED的临床表型，但具有单等位致病性艾莉突变。因此获得了进一步的测序，以鉴定其他可能的促进遗传因子。

胸腺是T细胞发育的部位，也是中枢耐受发生的地方。该器官分为皮质和髓质，其中胸腺上皮细胞(TECs)是主要组成部分。自身免疫调节因子(AIRE)基因对中央T细胞耐受的发展至关重要[1］.AIRE是一种转录调节剂，主要表达于髓性胸腺上皮细胞(mTECs)，尽管它的表达也被发现在其他外周器官，如胰腺、睾丸、阑尾和肾上腺皮质[2那3.］.MTECS表达组织特异性基因和组织限制抗原（TRA），其在主要组织相容络合物（MHCs）的上下文中呈现给T细胞。Aire调节这些组织特异性基因和TRA的表达[3.那4.］.胸腺组织中高亲和力T细胞受体(TCR)与mhc呈现的自身抗原相互作用，要么通过凋亡诱导胸腺细胞的缺失，要么使T细胞转变为调节性T细胞(Treg)发育，从而阻止自身免疫[5.那6.］.

APECED中出现的严重自身免疫是AIRE功能缺陷的结果[7.］.超过100个突变艾莉基因已经在自身免疫性疾病中被发现。抗il17自身抗体的产生，是一种对抗真菌免疫很重要的细胞因子，已经在APECED中被证实。Dectin-1和Dectin-2受体抗真菌反应的功能也需要AIRE [8.］.这些缺陷解释了患者占候选念珠菌病的易感性[9.］.

BTNL2是一个与B7共刺激分子同源的嗜丁酸蛋白家族成员。虽然BTNL2的完全免疫调节能力尚未被完全描述，但BTNL2通过减少t细胞增殖和细胞因子释放作为负性t细胞调节剂[10.-12.］.BTNL2可防止B7-ICOS共刺激并下调体外T细胞活化。小鼠研究表明，重组小鼠BTNL2修饰B7/CD28信号以促进Foxp3的表达，Foxp3是一种参与调节性T细胞发育的转录因子[13.］.

BTNL2在淋巴组织中高表达。它已经被定位到小肠的派尔氏斑以及胃肠道组织中的上皮细胞和树突状细胞。BTNL2表达改变与炎症性肠病相关[14.］.该基因中的突变与其他自身免疫病症进一步有关，包括结节病，类风湿性关节炎，白癜风和牛皮癣[15.-18.］.BTNL2也与自身免疫性甲状腺疾病有关[19.那20.］.

鉴于目前确认的位置BTNL2框架转移突变及其在调节T细胞介导应答中的作用，作者提出，该突变可能导致了该单致病性患者严重自身免疫表现的发展艾莉突变。遗传多态性的持续报道BTNL2基因在自身免疫存在的情况下将有助于更好地理解该基因对免疫调节途径的影响范围。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢杰弗里·莫德尔基金会对本文所述工作的资助。

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