连续经皮耳腔迷住神经刺激对穴位的瞬间效应术中杏仁菌的功能连通性：初步研究

摘要

背景．越来越多的证据表明，耳穴针灸和经皮耳迷走神经刺激(taVNS)均可诱导抗感应和缓解偏头痛症状。然而，它们的即时效果和中心治疗机制尚不清楚。许多研究证明，杏仁核不仅在情绪调节中起着重要作用，而且在疼痛加工中也起着重要作用。在本研究中，我们研究了穴位连续taVNS对MwoA双侧杏仁核FC的调节作用。方法．招募了三十个椎骨偏振，用于单盲，交叉功能磁共振成像（FMRI）研究。每个参与者参加了两种八分钟的刺激，Tavns和Sham-Tavns（Stavns），以随机顺序分开七天。最后，其中27种含有左/右杏仁醛作为种子的种子对体素Fc。结果．与Stavns相比，在左杏仁达拉和左中额相（MFG）之间的Tavns期间，FC减少，左侧多层高级额相回值，右辅助电机面积（SMA），双侧辅助叶片，双侧后平板，双侧额外的中间内侧回旋，右杏仁达拉的FC和留下MFG的FC也是如此。在左杏仁杆菌和右下方的Fc之间观察到显着的阳性相关性以及前四周内偏头痛攻击的频率/总时间。结论．在穴位的连续Tavns可以在MWOA中调节双侧杏仁和疼痛相关的大脑区域之间的Fc，涉及肢体系统，默认模式网络和疼痛基质，左杏仁杆菌和右杏仁杆菌之间的明显差异。Tavn通过调节Amygdala和疼痛网络的异常Fc而可能产生治疗效果，可能具有与耳穴针刺相同的中央机制。

1.介绍

没有光环（MWOA），最常见的偏头痛的偏头痛是影响全球残疾寿命年份的第二大神经系统疾病，对卫生系统和预算产生严重负担[1］．然而，其对偏头痛的传统医疗治疗远非令人满意的[2］．必须找到更有效和安全的治疗方法。

最近的一项研究[3.]提示偏头痛的发生与自主神经系统失衡有关，增加副交感神经(主要包括迷走神经)活动可缓解偏头痛症状[4.］．然而，只有几种间接方式来调节迷走神经紧张，例如呼吸调节和瑜伽[5.］．值得注意的是，非侵入性迷走神经刺激（NVNS）可以直接调节迷失神经活动，有效地治疗偏头痛[6.那7.］．2017年，美国食品和药物管理局(FDA)批准其用于治疗发作性偏头痛，降低头痛的严重程度和频率[8.那9.]，提高生活质量和降低治疗成本[10]，并有良好的容忍度[11］．值得注意的是，经皮耳迷走神经刺激(taVNS)是一种简单有效的神经刺激方法[12]，可能具有与耳穴针灸的相同的治疗效果和机制[13］．越来越多的证据表明，耳穴针灸和taVNS均可诱发抗刺激和缓解偏头痛症状。然而，迷走神经在耳穴电刺激的即时效应和中枢机制尚不清楚。

以前的神经影像学证据[14-17建议偏头痛与脑区的异常结构和功能有关，患有痛苦和情绪加工，如前额外皮质（PFC），Cingulate Gyrus，补充电机面积（SMA），Amygdala，海马，insula，Priaveus，Periaqueyuctal Gray物质（PAG），丘脑，小脑，和等。其中，Amygdalae在偏头痛中的重要功能已经吸引了许多研究人员的注意[18那19］．最近的研究[20.-22[证明杏仁糖果还参与疼痛加工和调节。神经影像学研究发现，在头痛期间激活杏仁醛，其体积减少与头痛攻击频率有关[23］．与健康对照相比，左杏仁杆菌和左侧中间牵引的左中间铰接率增加，左杏仁叶和右杏仁症之间存在明显差异[24］．这些结果表明，杏仁达拉的功能障碍可能是MWOA的潜在机制。然而，到目前为止，在Tavns之前和Tavns的MWOA患者中，对双侧杏仁糖尿病和其他地区的FC很少。

基于上述论证，我们假设耳廓点的连续Tavn可以调节MWOA患者中左/右杏仁醛的异常Fc。然后，在连续刺激期间分析voxel-Wise Fc，分别使用左/右杏仁醛作为种子。

2.材料和方法

2.1。参与者

1月至12月在2018年1月至12月，招募了来自广州中医学大学第二附属医院的单盲，交叉功能磁共振成像（FMRI）研究的单盲，交叉功能磁共振成像（FMRI）研究。每个参与者都参加了两个FMRI在八分钟的持续刺激期间扫描会话，在七天分开七天，一个用于Tavns，另一个以无随机顺序的Sham-Tavn。从所有参与者获得知情同意书。本研究议定书由广州后医药大学第二附属医院的机构审查委员会批准。

类似于我们以前的研究[25]偏头痛的诊断是基于国际头痛障碍的分类2ⁿ版本（ICHD-II）[21那26]，被在神经内科门诊服务中工作的专家诊断。

入选标准如下:(1)成熟女性年龄在18 - 45岁,右撇子(2),(3)至少6个月的偏头痛持续时间,(4)每月至少一个攻击,(5)没有预防头痛药在过去的一个月,和(6)没有精神或作用于血管的药物在过去的三个月。

如果满足以下任何标准，则排除参与者：（1）是由其他疾病或特殊类型的偏头痛引起的，（2）扫描前48小时内袭击，（3）怀孕或哺乳期（4）严重的头部畸形或颅内病变，（5）具有其他慢性疼痛疾病，（6）的标准评分是自评焦虑或抑郁率大于50的标准得分。

2.2。干预计划

2.2.1。刺激器

华佗耳迷走神经刺激器为苏州医疗器械厂SDZ-II产品。

2.2.2。刺激参数

刺激参数为:恒电压，连续波，1hz, 0.2 ms，电流强度低于疼痛阈值，持续8分钟。taVNS点:CO11、CO14，左甲状旁腺(迷走神经传入纤维丰富)。StaVNS点:SF2、SF4-5、左舟(无迷走传入纤维)(图1） [25那27］．

2.3。临床评估

收集所有患者的人口统计信息和临床规模数据，包括偏头痛特异性寿命质量问卷（MSQ），自评抑郁尺度（SDS），自评焦虑尺度（SAS），视觉模拟量表（VAS）在FMRI扫描之前的四周内偏头痛攻击的频率和总持续时间。

2.4。MRI数据收购

所有MRI扫描都在3.0T Siemens MRI扫描仪（西门子磁磁场3.0T，Erlangen，德国）进行了一个带有24通道相控阵的头圈。所有科目都被告知保持清醒，在扫描过程中保持一致，闭眼。每个扫描会话持续大约20分钟。MRI扫描的订单如下：高分辨率解剖图像（mprage），八分钟休息状态官能MRI，以及八分钟的连续真实或假Tavns（在此连续刺激期间应用FMRI）。

使用以下参数应用T1加权Mprage：  ms,  ms, 毫米, °， 那 毫米,和176.slices. The eight-minute resting state and eight-minute continuous real or sham-taVNS fMRI scan were acquired with the following parameters:  ms,  ms, 毫米, °，矩阵=  那 毫米,31slices, and 240 time points.

2.5。FMRI数据分析

2.5.1。功能磁共振成像数据预处理

fMRI数据预处理采用基于MATLAB (The MathWorks, Natick, MA, USA)的dabi 3.0和SPM 12.0进行。在去除每个参与者的前10卷后，利用切片时间和重新排列对功能图像进行体积采集延迟校正。其中一名参与者被排除在  mm or °向任何方向。然后，将所有校正后的功能数据归一化到蒙特利尔神经研究所(MNI)空间，并重新采样到3mm各向同性分辨率。对得到的图像进行暂时带通滤波(0.01-0.08 Hz)，以去除低频漂移和高频生理噪声的影响。最后，使用一般线性模型对24个头部运动参数、白质信号和脑脊液信号进行回归，并从fMRI数据中去除线性趋势。在函数连接分析之前，使用高斯滤波器(6 mm全宽半最大值;半最大值的全宽度[半宽宽])。

2.5.2。种子对体素FC分析

使用AAL模板单独定义左杏仁菌和右杏仁醛的种子（图2)(与以前的文献相同[24])。然后，用脑面具模板将杏仁核切片 大小。FC计算在dabi (V3.0)中进行。分别提取左/右杏仁核的平均时间程。然后，利用Pearson相关性分别以体素的方式计算提取的时间进程与整个大脑时间进程之间的FC。然后通过Fisher变换将相关系数映射转化为Fisher- z映射 --改善改善正常性。

2.6。统计分析

FC的组间分析(taVNS vs. staVNS)采用配对进行 -检验，以头部运动均值(mean FD Jenkinson)为协变量。体素水平的阈值未修正的和集群级别通过校正以来校正（FWE）纠正（FWE）用于多个比较校正。如果voxel明智 和簇级 那差异具有统计学意义。

此外，在基线静息状态和连续刺激状态下，我们分别提取平均值左/右杏杆菌的显着改变簇的值（Tavns与Stavns）。然后，差异的差异使用配对进行比较FC值 -在两个州的taVNS和staVNS之间进行测试 被认为具有统计学意义[28］．我们还探讨了初始临床评估和改变之间的关联Bonferroni校正后所有受试者连续刺激状态下的FC值(taVNS - staVNS)。

结果

３.１.临床结果

二十七名患者完成了该研究，并被列入数据分析中，因为两位参与者没有完成FMRI扫描，并且一个被排除在外  mm or °向任何方向。人口统计数据如表所示1．

３．２．功能磁共振成像结果

3.2.1之上。左杏仁核为种子

连续刺激taVNS时，与假taVNS相比，左侧杏仁核FC降低的脑区主要位于左侧额中回(MFG)、左侧背外侧额上回(SFG)、右侧补充运动区(SMA)和双侧中央旁小叶(表)2和图3.(a))。FC未见明显增加。

由于扣带后皮层(PCC)和额内侧回是默认模式网络(DMN)中的重要节点[29那30.和内源性疼痛抑制回路[31那32］．它们在偏头痛发病机制中起着非常重要的作用[29-32］．与先前的研究相似[33]，具有体素阈值的小体积校正 和簇级 用于ROI分析。直接互连比较在双侧PCC和右前额外内侧转脉中与假置于假的术中的Fc在Tavn中更低（小批量校正 ）（桌子2和图3.（b））。

在刺激期间，左MFG和SFG，右侧SMA和双侧辅助叶片，PCC和右侧内侧额相回合（Tavns与Stavns）存在统计学意义（ 那 那数字4（a）; 那 那数字4（b）; 那 那数字4（c）; 那 那数字4（d）)，而刺激前无显著差异( 那 那数字4（a）; 那 那数字4（b）; 那 那数字4（c）; 那 那数字4（d））（补充表1）。这些FC的所有变化趋势都与Tavns和Stavns之间相反。

左杏仁核和右SMA之间的FC与频率相关( 和 ）和总时间( 和 ）治疗前四周的偏头痛攻击（补充表2和图5.)，其他fc无显著相关性。

3.2.2。右杏仁核为种子

与Stavns相比，FC在右杏仁杆菌之间显着降低，在连续的Tavns中留下MFG（表3.和图6.）。右杏仁杆菌和左侧MFG之间的Fc的值与偏头痛攻击无关。

右侧杏仁核和左侧额中回的FC在刺激前无显著性差异( 和 ），在刺激期间有显著差异( 和 ）(taVNS vs. staVNS)(补充表3.和图7.）。FC的变化趋势与Tavns和Stavns之间相反。

4.讨论

在这项试验中，我们在连续Tavns和Stavns期间探讨了MWOA的双侧杏仁糖果的改变的Fc。总而言之，我们发现，与杏仁达拉和DMN（双侧PCC）之间的Stavns相比，FC在Tavns期间显着降低（双侧PCC），前额叶皮质（PFC：左背体SFG，左MFG和右上前内侧前额相），疼痛基质（右SMA）和传感器网络（双侧腺面向叶片），左杏仁叶和右杏仁叶之间的Fc变化不同。此外，左杏仁叶和右SMA之间的Fc的值与在治疗前四周内前四周的偏头痛攻击的频率和总时间呈正相关。我们的研究表明，刺耳点的TaVN可以通过调节杏仁肽的异常Fc来调节肢体系统和疼痛相关网络的功能来治疗偏头痛。我们是第一个在MWOA的穴位和Stavns在连续Tavns期间报告双侧杏仁糖尿病的FC。

Amygdala在偏头痛的发病机制，慢性和复发中发挥了至关重要的作用[24那34]，不仅在情绪调制中，还在疼痛处理中。首先，动物实验证明，Amygdala在调节与皮疹蔓延抑郁症（CSD）和偏头痛中神经病疼痛的神经元的突触传播中起重要作用[35］．其次，偏头痛患者常伴有厌恶、焦虑、恐惧、回避疼痛等负面情绪，这些行为与杏仁核的功能密切相关[26那28］．最后，杏仁和疼痛相关脑区域之间存在大量纤维连接和Fc [24]及网络[21］．因此，调节杏仁核功能失调性FC可能是MwoA的潜在治疗机制。同时，我们最近的研究表明，taVNS可以调节双侧LC和左杏仁核之间的静息态FC，以及与迷走神经中枢投射一致的某些疼痛相关大脑区域[25］．因此，在持续刺激期间探索MWOA中杏仁达拉的变化的FC有助于我们了解TAVN的机制和干预效果。

在许多动物实验中证明了Tavns的抗血质效果[36那37]及临床研究[38-40］．taVNS可通过多种机制减轻痛觉和疼痛[41那42]，如调整自主神经系统，抑制疼痛神经元，影响行为疼痛反应，调制疼痛网络。减少交感神经过度活跃和增加副交感神经活动可能有助于通过Tavns进行疼痛[43]，同时具有抗炎作用[44］．在动物模型中，VN可以抑制三叉宫颈神经元的伤害激活[45]及Fos蛋白表达[46］．此外，Pena还发现迷走神经刺激通过促进杏仁核和边缘下区域的可塑性，促进了条状恐惧反应的消除[47］．此外，它对疼痛网络的影响将在下面详细讨论。

最有趣的发现是，Tavns能够调节内源镇痛环和下降疼痛抑制系统。在连续Tavns期间，FCS在杏仁达拉和SFG，MFG和Superior Neigal Frontial Gyrus之间减少。这与我们以前的块设计研究的观察结果一致，即在MWOA上的双侧SFG，MFG和内侧前额相回归中产生的TAVN产生了广泛的FMRI信号[29］．众所周知，内侧额相属于内源性镇痛环的内侧前额相皮层，下降疼痛抑制系统的关键节点[19］．同时，SFG和MFG是前额叶皮质的一部分，这对于疼痛感知和反应非常重要[28］．Amygdala和Prefrontal Cortex均为与其他神经系统广泛连接并参与痛苦和情绪调节的肢体系统至关重要。神经影像学研究[24有报道称，偏头痛患者的大脑边缘系统和与疼痛相关的大脑区域之间的fc受损。一些研究人员(19]甚至提出了偏头痛中肢体疼痛网络的神经功能功能障碍模型，突出了肢体系统在偏头痛的病理机制中的重要性。值得注意的是，偏头痛患者在肢体系统内部和周围的FC具有异常增加。例如，魏和同事[48发现MwoA患者的边缘系统(双侧杏仁核和右侧海马)和左侧枕中回(MOG)的FC较健康对照组明显增加，且左侧杏仁核和MOG之间的FC与偏头痛持续时间呈正相关。因此，边缘系统功能障碍在偏头痛的发生、发展和调节中发挥着重要作用。针灸镇痛的进一步研究[49]发现,低频波动的振幅(ALFF)在左脑岛减少慢性下腰痛患者针灸之后,和降低平均ALFF脉管的减少值正相关,这证实,调节大脑边缘系统的功能可能是内源性镇痛的机制之一。根据最近的一项研究，taVNS可以调节杏仁核活动[50]并在肢体系统中引起广泛的负激活[30.］．因此，我们推测Tavns可以通过杏仁糖果调节肢体系统的功能，调节疼痛网络，并施加镇痛作用。

另一个重要的发现是DMN对偏头痛​​至关重要，并且可以受到TAVN的影响。与我们当前试验中的Stavns相比，在Tavns后，FC在Tavns之后减少了左杏仁杆菌和双侧PCC。同样，我们发现Tavns在我们之前的块设计的研究中减少了MWOA的双侧PCC中的FMRI信号[29］．值得注意的是，PCC是与疼痛感知反应密切相关的DMN的一个核心区域[31]和抑制[51］．神经影像学研究[52已经发现头痛与减少的MPFC体积相关联。Husoy等人。[24[MWOA还发现左杏仁杆菌和DMN增加的Fc，FC的增加与头痛的发展有关。越来越多的研究证实，肢体系统和DMN之间的异常FC与疼痛有关，因此调节其FC可以缓解疼痛，这是由镇痛治疗研究的结果支持的。邹[53]提示针刺可使慢性偏头痛患者DMN内的FC降低到健康控制水平，认知行为治疗后慢性疼痛患者DMN与边缘系统之间的FC也降低[54］．此外，方[55]发现，与staVNS相比，taVNS 1个月后，DMN与边缘系统之间的FC降低，提示taVNS可以调节边缘系统与DMN之间的FC。因此，taVNS是治疗疼痛的一种有价值的选择。

最后但并非最不重要的是，Tavn可以调节疼痛矩阵。我们的结果表明，TAVN后左杏仁塔和右下方之间的FC减少。通常接受SMA有助于疼痛基质。成像研究[56]发现杏仁核与SMA之间存在功能联系，说明疼痛矩阵的功能与杏仁核有关。疼痛矩阵和边缘系统具有高度的区域同质性(ReHo) [57] 痛苦中。Solstrand [58]表明SMA的静态态FC（RSFC）和杏杆菌在偏头痛患者中增加，并且增加的RSFC与偏头痛频率呈负相关，这揭示了疼痛矩阵和肢体系统在疼痛感知和调节中共同努力，它们的功能性活性增加与疼痛密切相关。幸运的是，杏仁菌和疼痛基质的异常增加的功能活性可以通过干预逆转。例如，shi [57发现在针灸后，边缘系统的大脑区域和疼痛矩阵出现了广泛的负激活。值得注意的是，在我们的研究中，taVNS后杏仁核与疼痛矩阵之间的FC降低。因此，taVNS可以调节MwoA患者边缘系统与疼痛基质之间的异常FC。

然而，我们的研究也存在一些局限性。首先，我们只研究了taVNS的瞬时效应;因此，需要更多的研究来评估taVNS的长期影响。其次，交叉对照设计虽然可以节省样本量，消除个体差异的影响，但增加了实验的假阳性率，将考虑进行随机对照研究。第三，我们刚刚使用种子-体素分析探索了改变的FC(与已发表的文章相同[24]）在Tavn期间与sham-tavns相比。这是一个非常好的主意，非常重要，在随访研究中使用ROI-TOI分析探索TAVN对疼痛矩阵的影响非常重要。最后，这个小型样本研究的结果可能不足以扩展到公众，因此将来需要更大的样品。

5.结论

从上述讨论中，我们可以得出结论，耳状点的连续Tavn可以调节MWOA中双侧杏仁和疼痛相关区域之间的Fc，涉及肢体系统，DMN和疼痛基质，左杏仁塔之间的明显差异右杏仁鹿。Tavn通过调节Amygdala和疼痛网络的异常Fc而可能产生治疗效果，可能具有与耳穴针刺相同的中央机制。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据(fMRI)包括在文章和补充信息文件中。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

实验设计由博刘，张张和西安刘。岳张，罗，惠李，赵曦，和Weicui Chen有助于数据收集。数据分析由Yue张，罗，罗和小安侯完成。罗，博刘和岳章贡献了稿件准备。所有作者都批准了最终手稿。罗和岳张是一首第一作者。

致谢

中国广东省（A2017234）和中国广东省中医药管理（20182047）支持这项研究。

补充材料

补充表1：不同状态和刺激中左杏仁杆菌的功能连通性比较。补充表2：功能连接和临床数据的相关性。补充表3：不同州和刺激右杏仁达拉的功能连通性比较。（补充材料）

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