学龄期肥胖和非肥胖儿童的胰岛素敏感性、血脂和全身炎症标志物

摘要

肥胖症作为全身低级炎症过程的影响仅部分探讨。为此效果，招募了704名以704名社区的学龄儿童（354名肥胖儿童和350名年龄 - ，性别和群体匹配的对照），并进行了血浆胰岛素和葡萄糖，脂质和各种血浆水平的评估促炎介质与心肌异构功能障碍相关。肥胖儿童患有异常HOMA和胆固醇水平的风险较高。此外，BMI.Z.得分，HOMA和LDL / HDL比与某些炎症介质的水平强烈相关。在一起，儿童的肥胖不仅与胰岛素抵抗和高脂血症相关，而且伴有全身炎症的标志物的增加，但可变的含量。对儿童肥胖的未来基于社区的干预和表型相关研究将包括扩展炎症生物标志物的扩展面板，为特定肥胖相关的病态的风险综合评估。

1.介绍

儿童肥胖是一个日益严重的公共健康问题，已经达到了流行病的程度，在美国，低收入儿童和少数族裔儿童受到的影响尤为严重[1-3.］．儿童期肥胖的代谢和心血管并发症虽然不如成年期常见，但可能包括胰岛素抵抗和2型糖尿病。身体质量指数(BMI)跟踪从童年到成年的过程，因此，超重和肥胖的儿童不仅有更大的风险患上高血压、代谢和心血管疾病，而且在以后的生活中还会有哮喘和睡眠呼吸暂停[4.-8.］．

在成人中，肥胖症与全身性炎症标志物的增加有关，如通过对BMI和内脏肥胖的关联的研究证明，具有细胞因子和急性相反应物的循环水平[9.-11.］．在儿童中，肥胖的存在也似乎与高敏感性CRP（HSCRP）的增加相关[12.]以及其他炎症调解员[13.-17.]，促进内皮和代谢功能障碍的发展[18.-21.］．最近关于此主题的审查[22.]的结论是，尽管似乎有足够的证据支持肥胖与hsCRP升高以及脂联素水平降低之间存在关联，但在文献中发表的大多数研究中发现的循环水平一般都在规范范围内，因此可能会低估这些介质在组织水平的浓度。Tam等人进一步推荐了测量IL-6和TNF-的额外研究α以及幼儿的其他白细胞介素和趋化因子[22.］．

并发与发表的文献的理解，并与TAM及其同事的建议一致[22.[我们假设通过检查从基于社区肥胖儿童获得的空腹血浆炎症介质的浓度，我们希望在此先前已显示增加心血管和/或代谢的群组中发现特异性炎症介质的可变表达疾病风险。

2.方法

2.1。主题

该研究由路易斯维尔大学人类研究委员会批准，并从每个参与者的法律护理人获得知情同意。在吉夫斯郡肯德斯县杰斐逊县的公立学校连续5至8年之间连续5至8年的儿童被邀请参加该研究，经过学校的健康筛查，包括高度和体重测量。基于这种筛查，当他们的BMI时鉴定了儿童得分≥1.65岁，年龄 - （3-6个月内），性别 - ，种族和居住地与BMI的儿童然后识别得分<1.65并招募以作为对照。备注，所有儿童都是健康的，通过杰斐逊县公立学校卫生筛查计划从社区招募，并代表了路易斯维尔市的一般人口人口的人口特征（http://ksdc.louisville.edu/sdc/census2000/cityprofiles/louisvilledp.pdf.)．患有糖尿病或前驱糖尿病的儿童被排除在外(http://www.diabetes.org/pre-diabetes/pre-diabetes-symptoms.jsp),任何基因异常或潜在的系统性疾病包括高血压定义(定义的收缩压或舒张压超过第95百分位年龄,性别,和高度使用人口数据获得的国家心肺和血液研究所),或者,如果他们在一个月内从任何急性感染的过程。

2.2。人体测量

为了验证学校健康筛查初始报告，使用校准量级称量儿童，以最接近的0.1千克，用Stadiometer（Holtain，Crymych，UK）测量高度（至0.1cm）。计算体重指数（BMI），并使用CDC 2000生长标准计算BMI Z分数（http://www.cdc.gov/growthcharts/）和在线软件（http://www.cdc.gov/epiinfo/)．BMI.得分≥1.65被认为是履行肥胖标准。

2.3。基于血液的测定

静脉穿刺血液样本在早晨绘制。立即离心血液样品，并在-80℃下冷冻等离子体直至测定。使用市售的放射免疫测定试剂盒（Coat-A计数胰岛素;诊断产品INC）测量血浆胰岛素水平。该方法的检测水平为1.2 μIU / ml并展示线性行为高达350 μIU/mL，试验内和试验间变异系数分别为3.1%和4.9%。使用基于己糖激酶-葡萄糖-6-磷酸脱氢酶方法的商业试剂盒(Flex Reagent cartrid;Dade Behring, Newark, DE)。胰岛素抵抗评估采用一个广泛验证的数学公式，稳态模型评估(HOMA)方程(空腹胰岛素×空腹葡萄糖/22.5)[23.］．

使用Flex试剂盒（DATE BEHRAD，Newark，DE）收集后2-3小时内测量血浆HSCRP水平。该方法的检测水平为0.05mg / dL，并且具有高达255mg / dL的线性行为，分别具有9％和18％的可变性的测定和interatsay系数，用于HSCRP。还使用Flex试剂盒（DADE Behring）评估包括总胆固醇，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇，计算的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和甘油三酯（TG）的血清脂质。

血浆IL-6，IL-20，单核细胞趋化蛋白（MCP），视黄醇结合蛋白4（RBP4）和肿瘤坏死因子（TNF-α)水平的测定使用商业ELISA试剂盒(R&D系统，明尼阿波利斯，MN)。血浆载脂蛋白B (ApoB)、髓样相关蛋白(MRP) 8/14和巨噬细胞抑制因子(MIF)水平也按照制造商的说明使用商用ELISA试剂盒(ALPCO Diagnostics, Salem, NH)进行测量。使用商业可用的试剂盒(R&D System, Abington, UK)测定ICAM-1和p -选择素的循环水平。ICAM-1的灵敏度为0.35 ng/mL，检测内变异系数为2.5，检测间变异系数为1.8%。p -选择素的灵敏度为0.5 ng/mL，检测内变异系数为3.6，检测间变异系数为6.9%。所有测定都是重复进行的，每项测定都包含校准曲线。

２.４.统计分析

数据表示为平均值±SD。使用ANOVA分析组内的显着差异，然后通过BOOC测试与Bonferroni校正进行多重比较，用于对分类变量的连续变量和CHI-Square测试进行多种比较。进行了矛盾的相关分析，以检查BMI和各种炎症介质的血浆浓度之间的潜在关联。使用SPSS软件（16.0版; SPPS Inc.，芝加哥，生病）进行统计分析。全部报告的值是双尾的，统计显著性设置在<.05。

结果

2004年5月和2008年10月，共招聘了354名肥胖儿童和350岁的儿童，性别和民族匹配的非同期儿童。该队列的人口特征如表所示1并且与肯塔基州路易斯维尔市的已发表的人口统计统计学相同。应该指出的是，并非每个孩子都可以使所有炎症标志物测定，如血浆的有限量的规定，这样，从一个孩子变化到另一个孩子的炎症标志物测定的数量。

如预期的那样，肥胖的儿童具有更高的HOMA值，表明胰岛素抵抗力，并且与非同源儿童相比，也表现出较高的LDL，VLDL和TG水平和降低的HDL浓度（表1)．

肥胖儿童的HSCRP，IL-6，MRP 8/14，P-SELETIN，ICAM-1，IL-20，RBP4，MIF和TNF含量显着更高。α与非同源儿童相比（表2)．只有apob和mcp在2组中显示出类似的水平。在肥胖的儿童中，57％显示，34％2,19％三，和15％四种或更多的心肌酶生物标志物，血浆水平升高。

回归分析每种炎症标记和实际BMI或BMI之间的分析Z.得分揭示了大多数这些标志物的显着相关性（表3.)．此外，HSCRP也与IL-6显着相关（），MRP 8/14（），和tnf-α （)．此外，HSCRP也与ICAM-1正呈正相关（)及RBP4 ()．类似地，RBP4，MRP 8/14，TNF-之间出现了显着的相关性α，hscrp和homa（表3.)．此外，MRP 8/14，IL-6，HSCRP，MIF，P-SELETIN，ICAM-1和TNF-α水平与LDL / HDL显示出显着关联（表3.)．

4.讨论

本研究表明，全身炎症过程在否则无症状，社区住宅，肥胖和学龄预接种儿童中激活。有趣的是，这些炎症过程激活的程度和性质因儿童而异，少数肥胖的儿童在多种心细镜炎炎症生物标志物中表现出广泛的紊乱。此外，炎症标记物的特定子集和肥胖程度，胰岛素抵抗或高脂血症之间存在显着的关联。然而，虽然与这些变量中的每一个相关的炎症标志物之间存在一定程度的重叠，但即使特定标记升高并与末端器官功能障碍相关，也不一定意味着所有其他标志物也受到影响。传统上被认为是由于肥胖对健康的长期影响所产生的终末器官病理的病理生理学已被假设涉及低于炎症的多种途径的低级活化。根据目前对这些炎症调解员发挥的角色的理解，探讨遗传，环境和生活方式对肥胖背景下的炎症反应的影响的作用是必不可少的，其后果[24.那25.］．同样，未来评估干预措施(如饮食改变和身体活动)对这些炎症反应的可逆性和肥胖相关疾病进展的影响也将至关重要[26.-30.］．

在我们讨论我们调查结果的进一步潜在影响之前，一些技术和方法方法应该得到评论。我们为心血管和代谢功能障碍选择了一种宽​​的已知生物标志物阵列，试图在儿科肥胖的背景下表征这些标志物的变异性和潜在关联。然而，由于HSCRP已广泛使用过去的研究，我们的目标是在所有儿童中包含这种措施。我们还将群组的年龄范围限制为与公立学校系统的最初出席的初始时间跨度有关的狭窄时间跨度，这是现在饮食模式的变化的时期[31.-34.］．我们还根据肯塔基州路易斯维尔市的代表社区样本选择我们的人口，并在学校系统本身中确定了这一伙伴，而不是使用临床推荐队列。因此，我们还在同一所学校选择了一个紧密匹配的非同一小孩，以控制和所有可能在队列分配过程中引入的潜在混淆。然而，普博特的地位和肝脏脂肪的存在都没有评估。

1Glofally，来自该研究的发现表明肥胖预培养儿童具有显着炎症负担以及胰岛素抵抗和血清脂质增加的高风险。因此，我们的研究与在肥胖的背景下检查了选定数量的炎症调解员的儿童的多个其他研究关系[12.那35.-46.］．在Nagel及其同事的一项研究中，这些调查人员没有发现儿童和APOB水平增加的体重增加之间有重大关联的任何证据，我们目前的调查结果与德国儿童中的此类报告紧密一致[44.］．同样，我们的研究结果同意来自墨西哥儿科超重队列中的粘附分子的血浆水平增加，表明肥胖儿童的大量比例内皮功能障碍的证据表明[47.］．注意，目前与BMI，BMI有关的炎症标志物得分，HOMA和高胆固醇血症各种各样，表明炎症调节剂簇的不同和协调的生物学作用。实际上，虽然炎症标记物中存在一定程度的重叠和它们各自的显着关联，但只有一部分标记物与任何给定的末端器官功能障碍相关。

总之，这项研究清楚地表明，儿童肥胖患有大量炎症负担，尚未选择性地与特定的功能改变相关，例如胰岛素敏感性或脂质稳态。随着展示改善敏感性的多路复用ELISA测定的出现，我们将倡导未来的社区干预或对儿童肥胖的相关研究[48.]应该探索炎症标志物的膨胀面板以及功能表型，还应考虑使用最近开发的心血管或代谢基因中心多态性阵列结合基因组差异评估[49.］．

承认

D. Gozal由国家卫生研究院提供支持No.HL-065270和HL-086662。R.Bhattacharjee由爵士队药品的奖学金支持。J. Kim和R.Bhattacharjee同样为本文进行了贡献。

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