早期浅表性食管鳞状细胞瘤形成的射频消融：全面审查

抽象的

食管鳞状细胞癌在东亚食管癌中占绝大多数。由于癌症发展到晚期的可能性和预后差，早期发现癌前肿瘤病变和癌症的需要是必要的。近年来，许多内窥镜模式已开始用于早期发现和治疗。内镜射频消融术(RFA)已被推荐为一种有效的治疗Barrett食管(BE)粘膜发育不良的治疗方法。其逆转鳞状上皮肿瘤病变的潜力已逐渐被探索。本文就射频消融治疗食管鳞状细胞瘤的研究进展进行综述。

1.介绍

食管癌是世界上第一个常见的癌症，其死亡率在全球第六次排名[1］.在中国，食管癌是癌症死亡的第四个主要原因，癌症最常见的癌症[2］.与许多西方国家不同，腺癌占大多数食管恶性肿瘤，食管鳞状细胞癌在中国食管癌中占据偏移[3.］.

的癌前lesion-squamous上皮内瘤通常分为三个等级,根据异常细胞的深度入侵上皮,包括轻度上皮内瘤变(LGIN,包括低三分之一的上皮细胞),等级上皮内瘤变(MGIN,涉及较低的三分之二),高级别上皮内瘤变(HGIN，累及整个上皮但不穿透基底层)[4］.早期食管鳞状细胞瘤形成（ESCN），由上述鳞状上皮瘤和食管鳞状细胞癌组成，它限制在Lamina Propria mucosae（m₂），被认为具有很低的淋巴结转移和淋巴侵入风险，其为这些病变的内窥镜治疗合理化[5，6］.

已经证明了ESCN早期内窥镜治疗的疗效。与食道切除术相比，内镜疗法显示出相同的疗效，围手术期降低，较少的不良事件[7］.根据进一步组织学分析的需要，内镜治疗可进行组织破坏性或非破坏性治疗。前者包括射频消融(RFA)和氩等离子凝固(APC)。后者包括内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜下黏膜下剥离(ESD)。非破坏性方法能够对切除的组织进行彻底的组织学分析，并准确评估治疗的有效性。然而，内镜下切除术(ER)，特别是ESD，与破坏性方法相比，手术时间更长，穿孔和狭窄的机会更多，相对来说是比较危险和技术要求高的。值得注意的是，与ER相比，RFA在治疗更大的病变和较少狭窄方面具有优势[8］.由于近年来RFA被推荐为Barrett 's食管(BE)的首选内镜治疗[9]，对其在ESCN的应用越来越兴趣。

该审查旨在讨论关于RFA对食管鳞状细胞瘤的应用的最新知识，并对这一主题的目前的争议进行了讨论。通过网格，文本单词和词库从成立到3月20日，我们将PubMed和科学数据库网站检索到3月20日，包括但不限于食道肿瘤，鳞状细胞肿瘤，食管镜和射频导管消融。检索的所有物品通过标题和摘要进行人工审查，以滤除相关的。一些文章的参考列表也被抬头以减少可能的遗漏。除非另有说明，术语“RFA”将在内容中表示“基于气球的RFA”。

1．1.食管鳞状上皮射频消融的临床前探讨

2004年，Ganz等人首次在猪和人食道的四阶段试验中评估了球型双极射频电极系统的不同能量密度和功率[10.］.在第一阶段，所有的猪在不同的能量密度和功率下消融后立即安乐死。当能量密度大于9.7 J/cm时，上皮细胞完全消失²．在第二阶段，消融后2 ~ 4周内猪死亡或安乐死，食道狭窄的发生率和严重程度与能量密度呈正相关;低能量密度(9.7和10.6 J/cm²)，无狭窄，能量密度高(>22 J/cm)²)，所有动物均可见狭窄。在第三阶段，对消融深度进行组织学评估，结果显示能量密度与消融深度呈正相关，最大消融深度为粘膜肌层(m_3.）当能量密度设定为10J / cm时，浅表粘膜下²和12 J /厘米²,分别。在第四阶段，三名腺癌患者被纳入。射频消融于肿瘤近端5cm处，10 J/cm²12 J /厘米²．结果，所有患者均完成了鳞状上皮的完全消融，消融损伤仅限于粘膜肌层。

Dunkin等人随后对人类非肿瘤性食管鳞状黏膜进行了基于球囊的射频消融，并得出结论，第二次消融是对第一次消融的补充，没有加深组织损伤[11.］.他们报告说理想的方案-10J / cm²(2×)或12 J/cm²（1×或2×） - 敬请完全消除食管上皮，并豁免粘膜损伤（最大烧蚀深度是肌肉粘膜）。

虽然上述临床前研究旨在处理食管肠道胰腺癌，但是使用鳞状上皮作为肠道细胞替代的性质恰好暗示其可能在鳞状上皮病变中的前景。

1．2．ESCN射频消融适应症

RFA用于食管鳞癌最常见的局限于Lugol染色检查证实的未染色病变(USLs)，组织学显示MGIN、HGIN或食管鳞癌(ESCC)局限于m₂．另外，USL应该是完全平坦的，即根据消化道中的浅表肿瘤病变的巴黎分类类型0-IIB。此外，内窥镜超声（EUS）需要排除粘膜侵袭和淋巴结病，并且需要胸部和上腹部的计算断层扫描（CT）来排除转移和淋巴结病。m的阈值的理由₂首先，射频消融的最大消融深度为12 J/cm²是粘膜肌层和1000吗μ.在食道上的m [10.- - - - - -13.］.从理论上讲，仅限于m的病变_3.最有可能被完全根除。第二，局限于m₂显示淋巴结转移的最低概率（2％），69％的0-IIB病变不会超越M₂［14.，15.］.因此，肿瘤侵袭深度的评估是资格评估的关键部分。

预处理粘膜活检作为直接显示病变深度的唯一组织学证据。然而，报道了预处理活检和ER标本之间的差异。Shimizu等。注册了51名患者，被USL获得的活组织检查标本被诊断患者。所有这些患者均接受了EMR的患者，其中LAPINA PRIPIA侵袭和肌肉粘膜侵袭分别在EMR标本中分别在12（23.5％）和4（7.8％）的病变中显示[16.］.Park等人回顾性分析了84例内镜切除的浅表ESCN标本。与活检结果相比，29个病变(34.5%)的结果存在差异，其中21个病变(72.4%)由HGIN升级为ESCC [17.］.Wang等人。与相应的ESD标本相比，食管鳞状USL的ESD鳞状活组织检查结果发现，29.8％的标本比最初认为更先进的阶段[8］.thota等。报道类似的结果在BE的背景下，EMR组织学和活检结果之间的一致性只有50％，并且通过预处理活组织检查减少了21％的病变[18.］.活检标本与ER标本之间的不一致可能是由于获得的含有足够固有层的鳞状活检标本不充分[19.，20.]，鳞状癌细胞的侧伸性质使其能够逃脱浅表活检[21.]，以及没有对最先进地区进行抽样的随机性。对于巨型活检钳的应用是否能提高BE活检标本的充分性进行了研究，但结果似乎存在争议[20.，22.- - - - - -25.］.在食管鳞癌中，很少有关于大钳活检是否足够的研究。简而言之，活检的结果可能并不像看上去那么可靠，这就需要综合各种方法来确定肿瘤浸润深度。

新的内窥镜成像技术可以解决这个问题。放大内镜下窄带成像(ME-NBI)观察到的毛细血管袢(IPCLs)变化与食管鳞癌浅表深度密切相关。IPCL的变化主要有三种分类:Inoue分类法、Arima分类法和日本食道学会(JES)新分类法。Wang等应用Inoue对IPCLs (IV型和V1型)的分类来帮助选择适合RFA治疗的患者[26.］.虽然20％的患者在成功的RFA后发育了局部复发，但没有证据表明预处理组织学评估的不准确性被指责。新的简化日本食管社会（JES）的IPCLS分类已被证明是诊断侵袭深度的侵袭深度的侵袭深度的准确性，其B型微血管（代表癌变病变）的总体精度率为90.5％[27.]和令人满意的观察员内部和相互协议[28.］.一个比较研究显示出比INOUE的新分类更高的特异性和相当的敏感性29.］.考虑到识别肿瘤侵入深度的新分类的准确性和简单性，它可​​能是一个有助于工具，用于更严格选择ESCN的RFA候选者。需要在这一推测下进行进一步的试验。

此外，第二代光学相干断层扫描（OCT）技术，也称为体积激光端子复位（VLE），已成为评估可疑病变阶段的有效预处理方法。Trindade等。比较高频内窥镜超声（HF-EUS）和VLE在肤浅ESCC的前期暂存中[30.］.结果表明，在鉴别鳞状细胞癌上皮、固有层和粘膜肌层侵犯方面，VLE具有更高的准确性。这将是决定患者是否符合RFA的优势。

最近，在内镜诊断中应用人工智能（AI），特别是深度学习技术，对内窥镜师具有强烈的吸引力。AI诊断系统在区分肤地ESCC的侵袭深度而不是人类的情况下表现出更高的准确性[31.］.随着人工智能辅助诊断技术的进一步发展，更精准的诊断将指日可待。

综上所述，多种模式有助于对疑似病变进行准确的预处理分期，但具体的纳入标准仍需根据临床提示进行完善。

1．3．RFA的方案

1.3.1。选择适当的设备

对于ESCN，结合使用Barrx™360 RFA球囊导管和局灶性RFA导管(如Barrx™90或60 RFA局灶性导管)是最常见的做法。对于Barrx™360 RFA系统，需要两个独立的步骤:尺寸调整和烧蚀。首先使用4厘米长的软大小的球囊导管沿预定治疗区域测量食管内径(EID)。测量到的最小EID将决定消融导管的大小。随后，选择5种规格(18、22、25、28和31 mm)中的一种消融导管，在不改变大小的情况下消融整个靶区。该系统的缺点是不同设备的多次引入和消融过程中导管尺寸的固定。

最近，一个新的BARRX™360 Express RFA气球导管旨在克服上述缺点[32.］.Barrx™360 express将尺寸和消融导管整合到一个带有4厘米电极阵列的自调节球囊导管，可以自动膨胀到合适的尺寸并在尺寸确定后立即消融，而无需单独引入消融导管。这种新型导管旨在简化射频消融过程，缩短手术时间。Belghazi等人启动了将新系统应用于标准12 J/cm范围内的试点试验²-clean-12 J /厘米²方案(32.］.结果，手术时间更短，疗效相当，但食道瘢痕发生率高，这表明该系统下的标准方案具有侵略性。因此，作者建议将RFA的能量密度降低到10 J/cm²可以抵消电极和食管壁之间的优化接触的狭窄风险增加。在该假设下，它们进一步进行了一种随机临床试验，比较了使用360 Express RFA导管比较不同的方案[33.］.结果显示，虽然单一应用( J /厘米²）消融可能会降低程序时间，不推荐在与标准组相比3个月内的差回归响应（ J /厘米²+清洁）。此外，简单的双重方案（ J /厘米²)导致了21%的狭窄率，远远超过了普通的比率，因此中途停止了治疗。以上结果均来自于基于BE的研究。目前还没有使用360表达RFA系统对ESCN进行研究，但可以根据食管鳞状上皮的一些已知特征，吸取有益的教训，优化360表达RFA系统在ESCN中的应用。首先，食管鳞状上皮比Barrett上皮更容易消融[34.]，所以能量密度控制应更加谨慎和保守，以避免食管狭窄。其次，在ESCN中报告了较高的RFA后狭窄率的含糊不清的稳定性速度而不是[35.]，所以在ESCN上使用360 express RFA前应考虑预防措施。

聚焦RFA导管包括Barrx™90 RFA聚焦导管和60 RFA聚焦导管，可以安装在内窥镜的顶端，通过电极阵列将能量传递到一小块组织。它们是专为相对局灶性病变设计的，特别是在内镜随访中发现的残留或复发性病变。

另一个名为“Barrx™通道RFA内窥镜导管”的另一个RFA导管具有与焦导管相似的功能，但可以通过内窥镜的工作通道，使其适合在某些情况下，曲折和狭窄食管腔阻碍焦射线导管的引入[36.］.

1.4。RFA协议

关于ESCN的RFA仍然没有“标准协议”。使用适当的能量密度和应用程序数量的争论仍然存在于内窥镜师之间。如前所述，能量密度为10 j / cm²(2×)或12 J/cm²(1×或2×)是治疗人食管鳞状上皮的最佳参数。据报道，两种应用对完全缓解有益，且不会使损伤深度加倍[11.］.在这些能量设置下，RFA的作用将到达粘膜肌层，但保留粘膜下组织。此外，Sharma等人发现，在消融非发育不良BE时，如果未在第二次应用前清洗脱落的上皮细胞，则会阻碍消融能量的传递[37.］.因此，12 J/cm的两种应用²中间清洁（ J /厘米²+清洗)是迄今为止在BE环周RFA实践中最被接受的方案。因此，这种方案现在已经成为ESCN上射频消融相对常见的做法(图1)．

最佳消融方案的探索仍在继续。至于圆周RFA，就能量密度而言，除了12 J / cm之外²10 J /厘米²也应用于一些研究，但不幸的是，10 J/cm²方案未被归类为独立组，不能用于分析剂量效应。在适当的申请数量方面，最具争议的问题之一是使用单一的申请方案，这可以很好的缩短程序时间。Vilsteren等和Becker等应用了12 J/cm的单次应用²6例，分别为[34.，38.］.11个患者（Vilstergen 5/6，Becker 6/6）已接受过呃，以进行非污水病变。所有这些都在超过10个月的随访期间保持完整的缓解（CR）。他。据报道，单一应用为12 j / cm²没有清洁17例患者的营地组，具有相似的12个月CR率（82％），最低的狭窄率（6％），以及比其他共同分配双申请的其他群体的术例最少的术语时间[39.］.值得注意的是，这些病人之前都没有急诊室病史。在5年的随访中，各组之间在长期CR或不良事件发生率方面没有发现差异[40］.因此，他们建议单个申请可以作为简单有效的方案。相反，Haidry等人。在12J / cm的单一应用队列中报告了局部复发率为50％（10/20）²在12个月的随访期间[41.］.虽然20名患者中有5个以前的呃，但没有详细信息涉及到局部复发患者之前的ER率。尽管通过上述研究结果的功率受到限制的限制，但似乎从上述第一两项研究中，当预先进行ER以消除可能更晚期病变时，单一申请方案有效。然而，Haidry等人的研究。不够详细地进一步验证这一猜想。此外，他等人的研究没有包括以前的呃患者，并且仍然有正当的长期CR率。因此，有必要在将来进行更大的研究，以证明单一申请方案的功效，并找出其功效是否与以前的ER相关。

至于焦子RFA，四种施用为15 j / cm²据报道，中间清洁对于ESCN来说太侵略性。目前，在12 j / cm的焦射RFA一到三个应用²已被广泛使用。没有比较这些不同的方案的试验，直到现在。

1.5。RFA的功效

大量研究证明，RFA是一种安全有效的Barrett’s粘膜根除方法，异常增生和肠上皮化生完全根除率分别为91%和78% [42.］.目前已经有越来越多的研究关注射频消融治疗ESCN的疗效，但研究仍然有限。这些研究的特点如表所示1，结果显示在表格中2．

1.5.1。短期结果

现有研究大多说明了RFA在12个月(6-12个月)内对ESCN的CR率，此处定义为短期研究[8，26.，34.，35.，38.，39.，41.，43.- - - - - -46.］.这些短期研究的CR率在50%到100%之间。无论Haidry等人的研究结果如何，总体CR率均高于84%，其中CR率最低的为50%。局部复发率为0 ~ 50%2)．CR率的差异显着。稍后将讨论与结果的差异以及局部复发的危险因素有关的因素。

1.5.2。长期的结果

目前唯一的长期学习是对上述短期试验中的一个继续研究[40］.初步研究的患者继续进行5岁，86％（67/78）所取得12个月完全缓解的患者在随访结束时持续效应。九（7/78）和5％（4/78）分别具有局部复发和进展（表2)．

1.5.3。更正射频消融治疗ESCN疗效的相关因素

仔细审查上述临床试验后，怀疑几种因素会影响局部复发或CR率。

第一个也是最常提到的是前处理活检组织学。Wang等报道预处理活检结果可独立预测ESCC局部复发，ESCC与HIGN的危险比为12.46(95%置信区间1.12-138.44)[26.］.他等人发现，较高的12个月CR率与较低的基线组织学分级相关[39.］.如前所述，预处理活组织检查的组织学结果可以与从ER获得的标本中的标本共享较低的稠度，因此这是否可以作为影响局部复发率的混淆因素仍然需要澄清。有趣的是，一项研究报告称，在17例肤浅的ESCC病例中，通过内窥镜图像审查被认为有资格获得RFA，35％是组织学估计的[47.］.虽然资格的估计主要是基于白光成像和NBI的回顾性研究，而没有参考之前的活检，但RFA用于食管鳞癌仍应谨慎甚至限制。总之，研究人员在决定是否将ESCC患者纳入未来的ESCN射频消融试验时应该认真对待。

第二个被确定影响结果的因素是粉红色的标志。Shimizu等人首先将粉色标志定义为在其他地方的碘棕色褪色过程中，碘未染色区域出现的淡粉色部分[48.］.粉红色符号的食管鳞状粘膜具有高的可能性（91.9％），以含有Hign和ESCC。yu等人。发现粉红色标志在12个月预测治疗失败的58％[40］.在12个月内实现CR但是发育局部复发或进展的二十七名患者，之后有粉红色的标志。因此，建议粉红色标志作为Yu等人的RFA对ESCN的禁忌症。并进一步调查其诊断价值正在进行中。

第三，导管受累（DI）或腺体受累（GI）在食管鳞状细胞瘤中并不罕见。食管鳞状细胞粘膜癌中的DI患病率为11.9％-23.5％[49.］.虽然有报道称DI或GI可能不会引起淋巴结转移，也不会影响ER后ESCN的长期预后，但RFA的情况可能不同。Wang等人开发了一个队列，通过内镜切除获取标本，分析成功射频消融治疗后复发的病变[26.］.结果，百分之八十六个被切除的复发性病变具有延伸到M的DI_3.或粘膜下层。DI位于复发性病变的中心，并且与食管上皮肿瘤细胞表现出与分子标记相似的反应。由于RFA可能会破坏粘膜，但保留粘膜下层，因此可以将这些“粘膜鼠”成为肿瘤的巢穴。因此，ER特别是ESD应该是RFA局部复发以消除残留DI和GI的最佳选择。在申请RFA作为唯一疗法时，涉嫌DI或GI的病变应该是谨慎的。

其他影响ESCN射频消融结果的因素包括USLs的长度、应用消融的次数、是否有ER史以及内窥镜医师的经验和职业。

1.6。RFA的安全

1.6.1。食管狭窄

最常见的不良事件是食管狭窄，即使RFA在ESCN的RFA后的发病率与ER相比相对较低。

目前的研究表明，RFA造成的后期衰落约为0-28.6％食管狭窄，所有这些都可以通过2.5-5.5次扩张会的中位数缓解（表2)．Compared to the stricture rate of other endoscopic methods which also result in a wide range of mucosa defect (e.g., ESD involving more than 3/4 of circumferential esophagus generating almost 100% stricture), the stricture rate of RFA seemed to be relatively low and trivial. However, the stricture rate of RFA for ESCN was higher than that of RFA on BE (0-9%) [35.］.其根本机制尚未阐明。

根据目前的临床表现，确定rfa相关狭窄的危险因素是肿瘤的纵向长度，切点为9cm。Wang等人将纵向肿瘤长度超过9cm的因素应用于外源性ESCN队列21例患者rfa后狭窄率的预测[46.］.结果证明了80％和81.2％的敏感性和特异性。此外，还怀疑施用的先前的ER和更高的消融能量密度的历史与狭窄相关[34.］.动物研究表明，在RFA之前，Lugol染色引起更高的后期狭窄，这可能是由于Lugol的溶液引起的严重炎症和纤维化[50.］.然而，一项临床试验发现，与其他有Lugol染色的组相比，没有Lugol染色的组狭窄率更高[39.］.因此，Lugol解决方案的影响可能需要进一步探索。

RFA相关的狭窄通过食管扩张可逆。迄今为止，RFA相关狭窄的预防方法几乎没有报道。基于过去预防食管狭窄的过去的经验，局部或全身性皮质类固醇，预防性扩张，食管支架和自体细胞片可能在预防RFA相关的狭窄中发挥作用。

1.6.2。其他不良事件

射频消融术应用于静脉曲张患者安全可靠，证明其安全性和可行性[43.］.出血的平均发病率（最多是粘膜或粘膜血肿）和撕裂是 和图4 ，分别。出血和撕裂均可自行缓解或通过简单的对症治疗。一例狭窄扩张后发生穿孔，未见RFA直接导致穿孔的报道[34.］.

1.7。RFA和ER的组合

虽然ER一直是ESCN的最佳选择，但高度的狭窄和不良事件率限制了它对大病变的使用。比较ESD和RFA的一项回顾性研究，包括47个ESD和18名RFA患者在两者之间的治疗效率中表现出没有差异[8］.但ESD消耗了更长的程序时间并导致比RFA更严重的严重狭窄。最近的一项研究表明，甚至均采用预防性类固醇给药在患有周向ESCN的患者中，38％和12％的患者分别具有难治性和未经治疗的狭窄[51.］.RFA和ER的结合似乎是摆脱这种困境的一种可能的方法。较大的ESCN通常包括不同级别的发育不良病变。对于内镜下病变的晚期部分，应进行ER，获取肿瘤中组织学结果最先进的部分，以确定该病变是否仍适合内镜治疗。如果是这样，随后可采用环状射频消融(RFA)来根除残留的不太严重的黏膜发育不良和可能的同步和多局灶性病变。

Becker等人联合射频消融、ESD和EMR等多种疗法治疗6例多灶性或复发性浅表ESCC [38.］.在中位10.5个月(IQR 10-13)的随访中，所有患者均观察到完全缓解，没有不良事件和局部复发。Vilsteren等人在RFA前2个月对9例患者(69%)进行ER，以消除可见或非平坦的ESCN [34.］.在RFA之后，所有患者所有患者接受了完全缓解，并且在中位随访17（IQR 11-22）个月内没有检测到局部复发。在这项研究中，一名患者在ER后发生狭窄，从而阻碍了圆周RFA，并因此用焦子RFA治疗，使用侵略性方案具有多重重叠（ J /厘米²+清洁），导致食管穿孔。除此之外，另外两个狭窄和三种温和的不良事件在随访期间进行了适当的治疗。此外，在成功的RFA成功后，几项研究报告了ER或其他内镜疗法的成功应用（例如，氩等凝血剂（APC））[8，26.，34.，38.，41.，43.］.上述所有表明RFA和其他内窥镜疗法的组合是可行和有效的。射频消融可能不会影响随后的内窥镜疗法，而它可能因以前的呃引起的狭窄阻碍。值得注意的是，在一项研究中，在8个猪模型中立即进行RFA，发生了一个延迟穿孔，并观察到肌肉血症的三种透射炎症和纤维化[52.］.虽然猪食管壁似乎比人食管壁薄，这可能导致更深的伤害，但应避免在ER后立即使用RFA。

将RFA与ERES ER结合的尝试是鼓励。需要更多的大型试验来证明多式联疗法的关节效应和最佳治疗范式。

2.前景

使用RFA对于ESCN已经表现出初步成功。新的诊断工具和策略，如ME-NBI，VLE，IPCL的新JES分类，以及AI辅助诊断正在铺平更多准确的预处理分期。随着正在进行的临床试验，纳入标准和实际治疗方案一直在不断炼制，以改善结果。由于狭窄是RFA对ESCN最常见的不良事件，仍有可能阐明的可能机制。可以想到，RFA和其他内窥镜疗法的组合将互相受益，并且具有广阔的前景。作为关于这一主题的证据累积，我们有理由相信未来一些有争议的问题和合并优势的答案将是明确的。

利益冲突

作者称没有利益冲突。

作者的贡献

Siyu Lei MD搜索并从在线来源中收集了文章并写了稿件;Sachin Mulmi博士Shrestha Phd协助编写稿件并对该主题提出了建议;Ruihua Shi Phd教授以书面形式引导，对该主题的更新提供了宝贵的建议，最后审查了整个稿件。

致谢

本研究得到了江苏卫生委员会核委员会的“加强卫生项目”（Grant Number 2017ZXK7QW08）资助。

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