influenceDPYD.结直肠癌患者5-氟尿嘧啶毒性的遗传多态性：META分析

抽象的

我们的META分析汇总了相关研究的现有结果，以综合研究二氢嘧啶脱氢酶中遗传多态性之间的相关性（DPYD.)基因和5-氟尿嘧啶(5-FU)毒性在结直肠癌(CRC)患者中的作用。对MEDLINE(1966 ~ 2013年)、Cochrane图书馆数据库(2013年第12期)、EMBASE(1980 ~ 2013年)、CINAHL(1982 ~ 2013年)、Web of Science(1945 ~ 2013年)、中国生物医学数据库(CBM)(1982 ~ 2013年)进行无语言限制搜索。使用STATA软件(Version 12.0, STATA Corporation, College Station, TX, USA)进行meta分析。7项临床队列研究共946例CRC患者符合我们的纳入标准，且每个纳入研究的NOS评分均≥5分。我们的研究表明DPYD.基因多态性与CRC患者5- fu相关毒性高发生率显著相关。单核苷酸多态性分层分析显示IVS14+1G>A、464T>A和2194G>A多态性与5-FU化疗CRC患者骨髓抑制发生率显著相关。此外，我们发现IVS14+1G>A、496A>G和2194G>A多态性与胃肠道反应的发生率相关。种族分层分析也揭示了这一点DPYD.遗传多态性可能导致亚洲人骨髓抑制和胃肠道反应的发展，但不包括高加索人。目前的荟萃分析表明DPYD.基因多态性可能与CRC患者5- fu相关毒性的发生率相关。

1.介绍

结肠直肠癌（CRC）是由结肠或直肠的不受控制的细胞生长引起的恶性肿瘤，或在附录中，其通常由直肠出血，贫血，体重减轻和肠习惯的变化表现出[1］．据统计，CRC是男女预期的最常见的恶性癌症，以及2013年癌症死亡的最常见原因[2］．一般而言，CRC被认为是一组异质性的复杂疾病，近几十年来，手术切除和化疗已广泛应用于CRC患者的治疗[3.那4.］．最近，许多研究表明，具有5-氟尿嘧啶（5-FU）的佐剂化疗是用于治疗癌症的嘧啶类似物，可能是CRC治疗的有效策略[5.那6.］．然而，一些临床报告表明，一些因素，包括负责药物分解代谢的二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）的活性可能导致5-FU药代动力学的内部变异性[7.那8.］．最近，广泛的研究表明，单一核苷酸多态性（SNP）可能与CRC中5-FU佐剂化疗的毒性相关[9.那10.］．

表明，表达作为嘧啶分解代谢酶的DPYD是5-FU毒性代谢物分解代谢途径的初始和速率限制因素[11.］．已经完美地确定了DPYD的缺陷与5-fu相关的毒性密切相关，例如口腔炎，粘膜炎，腹泻和神经毒性[12.］．实际上，与5-FU的药代动力学和药效学相关的蛋白质的活性可以解释CRC患者的不耐受[13.］．特别是，由此编码的DPD酶DPYD.已经确定基因在接受化疗的CRC患者5-FU的药理中发挥着关键作用[14.］．因此，对5-FU的DPYD和药理学关系的理解可能导致不良药物事件的发生率降低，并且可能改善CRC患者的存活率[11.那13.］．人类DPYD.基因位于染色体1P22上，包括23个外显子并跨越约843 kB [15.］．遗传多态性在DPYD.基因可能导致DPD酶激活减少，从而导致5-FU清除减少，从而导致5-FU在CRC患者中的毒性增加[16.］．近年来，几个SNP，包括IVS14 + 1G> A，464T> A，2194g> A，496A> G和1627A> G，DPYD.已经研究了基因与CRC患者5富化疗的毒性有关[13.那14.那16.］．最常见的遗传变异DPYD.患有部分或完全DPD缺乏的CRC患者的基因是Intron的5'剪接供体部位内的点突变[9.］．此外，大量人类研究支持了这一事实DPYD.遗传多态性是对5-FU化疗反应的潜在有用标记[9.那11.]但还报道了矛盾的结果[17.那18.］．因此，我们进行了这次更新元分析，探讨了遗传多态性吗？DPYD.基因与CRC患者5- fu相关毒性相关。

2.方法

2.1。文献搜索和选择标准

Medline（1966〜2013），Cochrane Library数据库（2013年第123期），Embase（1980〜2013），Cinahl（1982〜2013），科学网站（1945〜2013）和中国生物医学数据库（CBM）（1982〜2013年）在没有语言限制的情况下被搜查。我们使用以下关键字和网格词汇结合高度敏感的搜索策略:(“遗传多态性”或“单核苷酸多态性”或“多态性”或“SNP”或“突变”或“变异”或“变异”）和“变异”（“二氢盐酸脱氢酶”或“NADP”或“DPYD”或“DPD”）和（“结肠直肠癌”或“结肠直肠癌”或“结肠直肠癌”或“结肠癌”或“大肠癌”或“大肠癌”或“大肠癌”或“大肠癌”“或”大型结肠癌“或”大肠癌“）。执行基于包括在内的物品中鉴定的参考的手动搜索以获得其他潜在物品。

利用以下标准来确定包括研究的资格：（1）研究必须涉及与之间的相关性DPYD.CRC患者5-FU的遗传多态性和毒性;（2）所有参与Meta分析的患者首次接受了5-FU化疗方案，他们没有发展慢性肝病或任何可能对5-FU的代谢产生影响的任何肝功能障碍;（3）关于频率的足够信息DPYD.应在制品中提供遗传多态性。不应排除不按照我们的纳入标准的文章。如果作者发表了几项相同主题的研究，则包含最新或最大的样本大小出版物。

2.2。数据提取和方法评估

来自每个的两个作者通过使用标准化形式系统地进行了系统地收集了相关数据。这most relevant items were documented in the form for data extraction, including language of publication, publication year of article, the first author’s surname, geographical location, design of study, total number of cases, sample size, the source of the subjects, type of sample, detection method of genotypes, the frequency of genetic polymorphisms, gastrointestinal reaction, and adverse drug reaction.

使用纽卡斯尔 - 渥太华规模（NOS）标准分开评估方法质量（NOS）标准[19.］．NOS标准基于3个方面：（1）主题选择：0〜4;（2）主题的可比性：0〜2;（3）临床结果：0〜3。总NOS分数范围为0到9，得分≥7意味着质量好。

２.３.统计分析

在META分析中使用了Stata统计软件（第12.0版，Stata Corporation，TX，USA），以实现严格的统计分析。计算具有相应95％置信区间（95％CI）的差异比率（或）。这测试用于估计合并或者的统计显着性。学习之间的异质性被Cochran评估了问：统计和测试[20.］．如果是问：- 最低展出A.或者是试验显示> 50％，这意味着这些研究是异构的，随机效应模型进行;否则，使用固定效果模型。我们还利用亚组分析来探索异质性的来源。为了评估单一研究对整体估计的影响，进行了敏感性分析。使用漏斗图和Egger的线性回归测试来研究潜在的出版物偏见[21.］．

结果

3.1。研究选择和特征包括研究

最初，我们高度敏感的搜索策略确定了145篇文章。我们审查了所有文章的标题和摘要，排除了68篇文章;然后我们系统地对全文进行了回顾，并进一步排除了66篇文章。另外4项研究由于数据不完整也被排除在外(图)1)．最后，7个临床队列研究总共946名CRC患者达到了定量数据分析的纳入标准[9.那11.那13.那17.那18.那22.那23.］．符合条件的研究的出版年份范围是从2001年到2013年。在过去十年中，电子数据库中的主题相关文献数量的分布显示在图中2．总的来说，3项研究在白种人中进行，另外4项研究在亚洲人中进行。七种常见的多态性DPYD.评估基因，包括IVS14 + 1g> A，85t> C，464t> A，2194g> A，496A> G，1896T> C和1627A> g。没有偏离HWE的研究（所有)．所有包括研究的NOS分数≥5。在表中收集了包括研究的特征和方法论质量1．

3.2。定量数据合成

meta分析结果显示DPYD.遗传多态性具有较高的骨髓抑制的发生率而不是没有DPYD.(OR = 6.81, 95% CI: 2.85~16.29，)．此外，我们观察到之间存在显着的相关性DPYD.遗传多态性和胃肠道反应的发生（或= 1.93,95％CI：1.20〜3.10，）和脚综合征（或= 1.22,95％CI：1.00〜1.48，）在CRC患者中（图3.)．

在SNP分层亚组中，我们的结果表明，IVS14 + 1G> A，464t> A和2194g的显着连接，具有骨髓抑制的发生率，接受5富化疗（所有）） （数字4.)．然而，我们发现没有85t> C，496A> G，1896T> C或1627A> G的关联，其中骨髓抑制的发生率（所有)．此外，我们发现IVS14 + 1G> A，496A> G和2194g>多态性与胃肠道反应的发生相关（所有)，但在其他多态性中没有发现类似的相关性(所有)．在不同的种族中，调查结果揭示了这一点DPYD.遗传多态性可能有助于亚洲骨髓抑制和胃肠道反应的发展（骨髓抑制：或= 12.05,95％CI：3.94〜36.85，;胃肠道：或= 4.39,95％CI：2.75〜6.99，，resp。），但在高加索人中没有发现类似的结果（所有） （数字4.)．此外，样本大小的亚组分析结果显示出显着的关系DPYD.大多数亚组CRC患者中骨髓抑制和胃肠道反应的遗传多态性。

进行敏感性分析，以评估每个单独的研究通过省略个体研究来对汇总估计的影响。结果表明，没有单一的研究可以影响汇总的含量（图5.)．漏斗情节证明没有明显不对称现有的证据（图6.)．Egger’s检验未发现发表偏倚)．

4.讨论

在当前的Meta分析中，我们评估了关系之间的关系DPYD.CRC患者5-FU的遗传多态性和毒性。我们的Meta分析结果显示出与之间的显着相关性DPYD.5-FU化疗CRC患者的基因多态性及不良药物事件发生率，包括骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征，提示DPYD.遗传多态性可能与CRC中5富化疗的毒性显着相关。然而，精确的机制DPYD.基因多态性导致5-FU在CRC患者中的毒性增强仍是未知数。众所周知，5-FU是CRC多模式治疗中许多标准治疗的重要组成部分，但不幸的是，它总是导致副作用和毒理相关死亡[9.］．应该注意的是，DPYD作为5-FU分解代谢的速率限制酶，将5-FU转换为5-氟二硫酸（FDHU），其进一步代谢于其最终代谢物5-氟-B-丙氨酸排出尿液[16.］．特别地，DPYD酶活性的缺陷与5-FU的间隙延迟密切相关，这可能不可避免地增强5-FU的毒副作用[23.］．因此，我们假设这一点DPYD.遗传多态性可能改变DPYD的表达和功能，可能降低其5-FU的清除能力[11.］．因此，它是合理的DPYD.基因多态性可能与5-FU毒性增强有关。这些发现与之前的一项研究一致，该研究表明，c.496A>G的非同义序列畸变存在等位基因剂量依赖关系，并表明由c.496A>G转变引起的蛋氨酸-缬氨酸交换对DPYD缺陷患者产生了有害影响[14.］．此外，Kristensen等人。还透露了序列变化DPYD.基因可能影响常用抗癌药物5-FU的分解，在接受5-FU治疗的CRC患者中引发严重的药物不良反应[9.］．

为了探讨潜在因素对接受5-FU化疗的CRC患者的特定骨髓抑制和胃肠道反应的影响，我们基于SNP和种族进行了分层分析。在由SNP分层分层的亚组中，我们的结果表明，IVS14 + 1G> A，464t> A和2194g的显着关联与接受5富化疗的CRC患者中骨髓抑制发生率的多态性。此外，我们发现IVS14 + 1G> A，496A> G和2194g>多态性与胃肠道反应的发生有关。在不同的种族中，DPYD.遗传多态性与亚洲人骨髓抑制和胃肠道反应的发展表现出密切的关系，揭示了族差异DPYD.遗传多态性对5-FU化疗的临床疗效。虽然仍然没有完全明白种族差异的潜在机制，但我们认为种族可能导致不同种族种群之间等位基因和基因型的差异。

我们的META分析也具有许多潜在的限制。首先，由于研究数量少，我们的结果不包括来自所有试验的所有数据来评估之间的相关性DPYD.5-FU在CRC患者中的遗传多态性和毒性，这可能对我们的研究结果的一般适用性产生负面影响。因此，必须将我们的Meta分析的认知功能视为基本的。我们的META分析的第二个限制是，作为回顾性研究，没有关于META分析的信息应该是可靠的多少信息，这可以解释为什么META的结果发生许多争议分析和大型试验并不一致。另一个潜在限制是我们的Meta分析无法从包含的研究中获取原始数据。尽管我们的Meta分析具有上述限制，但这是第一个关于联系之间的元分析DPYD.CRC患者5-FU的遗传多态性和毒性。更重要的是，我们的Meta分析在文献搜索策略中具有明确的选择标准。为了实现强大的客观性，所有的研究方法都是基于严格的包含和排除标准。此外，根据这些严谨的统计分析进行的META分析将导致更可靠的结论。

5。结论

总而言之，目前的META分析表明DPYD.遗传多态性可能与骨髓抑制，胃肠道和手足综合征的发生率相关。所以，DPYD.基因多态性可能对预测5-FU在CRC患者中的毒性有价值。但是，由于我们的meta分析存在一些局限性，需要更大的样本量和更完整的数据，以获得更深刻和更有代表性的统计分析。

利益冲突

作者宣布没有存在竞争利益。

承认

作者要感谢审稿人对本文有用的评论。

参考文献

1. J. E. Meyer, T. Narang, F. H. Schnoll-Sussman, M. B. Pochapin, P. J. Christos，和D. L. Sherr，“40岁以下患者直肠癌发病率的增加:监测、流行病学和最终结果数据库的分析，”癌症，卷。116，没有。18，pp。4354-4359，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
2. R. Siegel, D. naishaham和A. Jemal，《癌症统计，2013》，CA：临床医生癌症杂志，卷。63，否。1，pp。11-30,2013。视图:出版商网站|谷歌学术
3. A.P.Verwell，P. G. Buettner和Y.H.Ho，“IV阶段结直肠癌患者的存活率荟萃分析，单独使用手术切除与化疗，”世界外科杂志，卷。34，不。4，PP。797-807，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
4. M. Ducreux，A.Adenis，J.-P。Pignon等，“基于Bevacizumab的组合方案在先前未经处理的转移性结肠直肠癌患者中的疗效和安全性：由贝伐单抗的随机期II研究的最终结果，Leucovorin Plus inerocotecan与Bevacizumab Plus Capecitabine Plus Irinotecan（FNClcc协议13/0503学习），“欧洲癌症杂志，第49卷，第49期。6, pp. 1236-1245, 2013。视图:出版商网站|谷歌学术
5. Li J.， N. Hou, A. fayari, S. Tsutsumi, H. Kuwano，“抑制自噬增强5-氟尿嘧啶化疗在人结肠癌体外和体内模型中的作用，”欧洲癌症杂志，卷。46，没有。10，PP。1900-1909,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
6. R. Holma，R.Korpela，U. Sairanen等，“结肠甲烷产量改变了与结直肠癌的佐剂5-氟尿嘧啶化疗相关的胃肠毒性”临床胃肠病杂志CHINESE，卷。47，没有。1，pp.45-51,2013。视图:出版商网站|谷歌学术
7. A. Di Paolo，M.Lencioni，F.Amatori等，“5-氟尿嘧啶药代动力学预测患者辅助化疗进行结直肠癌的无病生存率”临床癌症研究第14卷第2期9, pp. 2749-2755, 2008。视图:出版商网站|谷歌学术
8. M. Schwab, U. M. Zanger, C. Marx等，“遗传和非遗传因素对氟尿嘧啶治疗相关严重毒性的作用:德国5-FU毒性研究小组的前瞻性临床试验，”临床肿瘤学杂志，卷。26，不。13，pp。2131-2138,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
9. M.H. Kristensen，P.L.P.Pedersen，G.V.Melsen，J.Ellehauge和J.Mejer，“二羟基丙氨酸还原酶和甲基四氢醇醚还原酶和胸苷酸酯合成酶基因的变体预测了结直肠癌患者中的5-氟尿嘧啶的早期毒性”国际医学研究杂志，卷。38，不。3，pp。870-883，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
10. R. R. Kaldate, a . Haregewoin, C. E. Grier, S. a . Hamilton，和H. L. McLeod，“建模曲线下的5-氟尿嘧啶区域与剂量关系，以开发接受FOLFOX6的结直肠癌患者的药代动力学给药算法，”肿瘤学家，第十七卷，第二期3，pp。296-302，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
11. L. K.Teh，S. Hamzah，H. hashim等，“二氢嘧啶脱氢酶基因型的潜力”在结肠直肠癌患者中的个性化5-氟尿嘧啶治疗中，“治疗药物监测，卷。35，不。5，pp。624-630,2013。视图:出版商网站|谷歌学术
12. J. Ciccolini, E. Gross, L. Dahan, B. Lacarelle, and C. Mercier，“常规二氢嘧啶脱氢酶检测预测5-氟尿嘧啶相关的严重毒性:炒作还是希望?”临床大肠癌，卷。9，不。4，pp。224-228,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
13. M. J. Deenen, J. Tol, A. M. Burylo等，“DPYD中单核苷酸多态性和单倍型与卡培他滨在晚期结直肠癌中的毒性和疗效的关系”。临床癌症研究，第十七卷，第二期10, pp. 3455-3468, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术
14. E. Gross，B。Buse，M.Riemenschneider等，“癌症患者中氟嘧啶相关毒性的普通二羟嘧啶脱氢酶基因多态性”的强烈关联“普罗斯一体，卷。3，不。12，物品ID E4003，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
15. 魏晓伟，G. Elizondo, A. Sapone等，“人类二氢嘧啶脱氢酶基因的特性”，基因组学，卷。51，没有。3，PP。391-400,1998。视图:出版商网站|谷歌学术
16. U.Amstutz，T.K.K.Croehllich和C.R.RakargiaDR，“二氢嘧啶脱氢酶基因是严重的5-氟尿嘧啶毒性的主要预测因子”药物基因组学，第12卷，第2期9, pp. 1321-1336, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术
17. X.张，B.T.太阳，和z.-x.鲁，“直肠癌患者中DPYD和5-氟尿嘧啶毒性的关系”，“吉林大学学报，第37卷，第2期4, pp. 707-711, 2011。视图:谷歌学术
18. “二氢嘧啶脱氢酶基因的基因型:氟尿嘧啶药物代谢动力学的预测标记物，减少局部晚期和转移性结直肠癌患者氟尿嘧啶化疗的不良反应，”蔡新民，方建明，薛鹏等。中国肿瘤学，卷。23，不。2，pp。130-136,2013。视图:谷歌学术
19. A. Stang，“在meta分析中评估非随机研究质量的纽卡斯尔-渥太华量表的关键评估”，欧洲流行病学杂志，卷。25，不。9，PP。603-605，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
20. E. Zintzaras和J.P.A.Ioannidis，“Hegesma：基因组搜索Meta分析和异质性测试”生物信息学第21卷第2期18，页3672 - 3673,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
21. J.L.Peters，A. J. Sutton，D. R. Jones，K.R. Abrams和L. Rushton，“两种方法比较了Meta分析中的出版物偏见的方法”，“美国医学协会杂志，卷。295，没有。6，pp。676-680,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
22. H.张，Y.-M。李和X.JIN，“DPYD * 5基因突变有助于5-FU的DPYD酶活性和化学治疗性毒性减少：结果来自75例胃癌和结肠癌患者的基因分型研究的结果”医学肿瘤学，卷。24，不。2，pp。251-258,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
23. M. Raida，W.Schwabe，P.Häusler等，在严重5-氟尿嘧啶的患者中，Intron 14内的5'剪切供体部位内的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）基因中的共同点突变的普遍性（5-fu） - 与对照相比，毒性相关的毒性，“临床癌症研究，卷。7，不。9，pp。2832-2839,2001。视图:谷歌学术

版权

版权所有©2014 qiang li等。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。