持续高风险的HPV感染和与宫颈癌发育有关的分子变化

抽象的

本文是一个初步的调查研究，旨在给出关于从低级子宫颈病变到侵袭性宫颈癌的过渡过程中参与的有趣生物标志物的提示。我们的研究侧重于一名患者的危险因素和肿瘤分子变化。首先在1986年，她被诊断出患有宫颈病变。然后，16年后，她被诊断出患有侵袭性宫颈癌。2002年诊断是子宫颈的鳞状细胞癌，IIIB阶段（FICO），而1986年，她被诊断出患有高级鳞状上皮内宫颈病变。回顾性地，对植物病变和侵袭性宫颈癌样本的分析证实了组织病理学诊断，并检测了HPV型和HPV-16变体的存在，以及HTERT，IGF1R等蛋白质的过表达α，IGF1R.β、CAIX和GLUT1。最后在TP53中检测到Arg72Pro多态性。高危HPV和HPV-16变异以及hTERT、IGF1R的作用α，IGF1R.β，caix和glut1似乎在宫颈癌的开发和进展中证实了变化。结果，分析了从低级子宫颈病变进入侵袭性宫颈癌的一个和相同肿瘤的分子变化可以提供有价值的信息，以改善未来的检测，诊断和治疗。

1.介绍

根据ICO/IARC关于人类乳头瘤病毒(HPV)和宫颈癌(CC)的信息中心，2018年，哥伦比亚有1875万名妇女面临罹患宫颈癌的风险(年龄在15岁以上)。在15至44岁的女性中，子宫颈癌是第三大最常见的癌症，也是第三大最常见的癌症。每年有3853名哥伦比亚妇女被诊断出患有子宫颈癌，1775人因此丧生。大约4.5%的妇女在生命中的某个阶段感染了HPV-16和HPV-18 [1］．CC始于营养病变的外观。它们是由位于宫颈上皮组织的转化区中的细胞中的HPV感染引起[2那3.］．出现低级或高级病变。随着时间的推移，它们原位形成癌[2-5.]，并且由于未知的原因，很大比例的病变倾向于变成侵袭性癌症[4.-6.］．HPV感染是短暂的，大部分时间都在曝光后几年内清除了[7.］．然而，10-20%的感染潜伏持续，导致疾病进展，最终形成各种形式的浸润性癌症[7.］．性行为，年龄在第一次性交，性伴侣的数量是HPV风险因素[8.那9.］．但是，单独的HPV感染不能引发宫颈癌。免疫抑制，高平等，口腔避孕药长期使用，香烟烟雾，艾滋病毒状态，疱疹和衣原体生殖器感染，年龄，种族，宫颈癌家族史，难以获得妇科随访，超重也增加了CC的风险[8.那9.］．

侵袭性癌细胞中泌乳术病灶的肿瘤进展或转化至少部分地通过HPV引发，尤其是通过基因和蛋白质表达调制[2那5.那6.那10.］．该调制涉及癌基因激活，肿瘤抑制基因的丧失（大多数p53）和分子信号传导途径的改变。蛋白质表达调制可以被认为是一个有希望的假设模型。它可以指肿瘤微环境的特征，例如缺氧（低氧水平高达1％），增加糖酵解和酸中毒（低pH）[10.-13.］．实际上，恶性细胞使用替代的代谢途径来发展和生存[12.那13.］．多年来，我们研究了基因和蛋白质的调节，如IGF1R，IGF-1，GF-II，GAPDH，HIF-1 ALFA，Survivin，Glut1，Caix，HKII和HTERT（状态甲基化和蛋白质表达）和宫颈癌中HPV的存在并对治疗的反应。因此，我们是否具有HTETT和HTERT蛋白表达的甲基化状态。我们的研究结果表明，在高风险HPV和HPV-16的变体存在下对治疗，基因表达和蛋白质表达的反应是连接的。通过这些研究，我们有助于鉴定预测性和预后生物标志物[10.-15.］．最近的分析旨在改进对病人个人风险的评估[16.-18.］．我们分析的生物标志物可能与宫颈癌风险女性肿瘤前病变的发展有关。因此，对这类生物标志物的常规监测可以在发展中国家实现成本效益高的检测[1那4.那8.那9.］．然而，在这些国家，卫生系统不包括生物标志物检测。因此，对同一肿瘤从低级别宫颈癌发展到浸润性宫颈癌的分子分析可以改善目前对预防、诊断和治疗的反应[18.那19.］．目前的研究重点是对一名患者从侵袭前宫颈病变到侵袭性宫颈癌16年的疾病进展进行分子分析。

2.案例介绍

患者于1986年被提交给国家癌症研究所的诊断和管理。在常规PAP测试期间，她鉴定了她的高级鳞状上皮内病变。妇科历史如下：她是13岁时，当初潮时，第一次性交15，第一次分娩16时，终于有七个孩子。她有一个性伴侣。Colposcopopy揭示了乳头粪便射出的射突1，acetowhhite上皮，马赛克，3型血管和acetoWhite内截止。两项活组织检查证实了腺体延伸的高级鳞状上皮内病变CIN II-III的诊断。第二种活检还确定了低级I-HPV鳞状上皮内病变的CIN。医学肿瘤委员会推荐扩展的子宫切除术。然而，由于子宫出血，患者拒绝且仅在2002年返回该机构。阴道镜检查表现出超过5厘米的脱脂质量，取代子宫颈，活检证实了侵入性癌的诊断，IIIB在FIGO分类中。经过自愿取消计划的治疗放疗后，患者终于在2005年死亡。 The histological slides of the samples from 1986 to 2002 were retrospectively reviewed and two onco-pathologists confirmed the diagnoses. In the 1986 slides, they identified a high-grade squamous intraepithelial lesion—CIN II-III—with glandular extension (Figure1（b）)和与HPV感染相关的低级别鳞状上皮内病变- cin I(图1（a））.在2002年的切片中，浸润性鳞状细胞癌被证实为浸润性癌型大鳞状细胞癌，宫颈非角化、浸润、中分化(图)1（c））.石蜡包埋的组织样品和冷冻新鲜组织样品的质量使PCR可以检测到209 bp的片段β球蛋白基因(20.］．采用PCR、测序、逆行杂交等方法检测HPV及HPV变异[20.那21.］．HPV-16 E6基因的70个不同分子变异及其6个主要系统发育分支，欧洲(E)、亚洲(As)、亚洲-美国(AA)、非洲-1 (Af1)、非洲-2 (Af2)和北美(NA1) [20.那22.那23.，在1986年(石蜡包埋组织)和2002年(新鲜冷冻组织和石蜡包埋组织)的样本上搜索。在1986年的样本中检测到HPV-16和HPV-33的多重感染，在2002年的样本中检测到HPV-16的简单感染。在1986年的肿瘤前样本和2002年的浸润性癌症样本中均发现了合并HPV-16感染并存在亚裔美国人c亚型变异(AA-c)和欧洲亚型HPV-16 350 (E-G350)。在病毒载量方面，HPV-16的PCR扩增信号较HPV-33强烈。免疫组化(IHC)检测IGF1R的表达α，IGF1R.β、Survivin、GLUT1、CAIX和hTERT在细胞核和细胞质定位水平的特异性表达。两名肿瘤病理学家对每个标记物进行了评估。染色强度评分定义为阳性延伸(阳性细胞百分比:阳性+:11-50%;积极的+ +:51 - 80%;积极的+ + +:> 80%)。阴性表达定义为染色<10%。评等表详列于其他地方[11.那14.］．30-60岁年龄组组织学诊断为宫颈炎但无上皮内病变或恶性肿瘤的患者的活检作为对照。与对照组相比，蛋白表达检测显示IGF1R的表达增加α，IGF1R.β，并且HTERT（表达> 80％以细胞质中观察到），以及Survivin在促塑料样品和侵入性癌症样品中表达的降低。CaIX和Glut1was在促塑料样品和对照组中的表达。侵入性癌症样品中的Glut1表达低于对照组。在癌症样本中观察到Glut1和Survivin的弱表达，观察到CaIX，Glut1和HTERT的强大表达，而在癌症样本中观察到（图2）.采用等位基因特异性PCR分析TP53精氨酸72脯氨酸多态性[24.];呈现TP53基因多态性的Hela细胞系用作阳性对照。TP53多态性的研究揭示了两种样品中的精氨酸/脯氨酸基因型（来自1986年的预诱捕和2002年的侵入性癌症）。PCR的扩增信号比精氨酸更强烈地对脯氨酸（图3.）.

3.讨论

该患者有已知的发生持续HPV感染和宫颈癌的危险因素，即大多次胎次、早期首次性交和首次分娩。分子变化(1986年至2002年)分析允许检测HPV和HPV16变异的存在和类型，以及hTERT、IGF1R等蛋白的过表达α，IGF1R.β、CAIX和GLUT1。最后在TP53中检测到Arg72Pro多态性。HTERT，IGF1R变异的高风险HPV和HPV-16变体的作用α，IGF1R.β、CAIX和GLUT1在宫颈癌的发展和进展中可能存在。因此，分析同一肿瘤从低级别发展到侵袭性宫颈癌的分子变化，可以为未来提高检测、诊断和治疗提供有价值的信息。

在癌前样品上鉴定出癌变的可能调节剂，HPV-16辛凝聚和TP53多态性[25.那26.］．有趣的是，这些元素在16年后的浸润性癌症样本中也被识别出来。治疗后HPV-16持续存在与较差的结果有关，更确切地说与增加局部复发有关[27.-29.］．HPV持久性被认为是由HPV在细胞周期水平上对共蛋白的干预引起的，并参与角质形成细胞的永生化[7.那30.]，导致第III期CIN的组织患上子宫颈癌[7.那28.-30.］．在文献中已经确定了几种HPV-16变体，有六个主要分支机构：欧洲（e），亚洲（AS），亚裔美国人（AA），非洲-1（AF1），非洲-2（AF2）和北 -美国（NA1）。以前认为HPV变体可能会影响整个致癌过程，包括病毒组件，免疫识别，P53降解，最终，细胞永生化的过程[22.那23.］．关于HPV变异，特别是HPV-16变异在子宫颈癌的发展和进展中的作用，最近的研究有助于更好地了解它们所起的作用[27.那30.］．在变异E-T350G与宫颈癌的发展结合中，由于区域异质性，观察到相反的发现。在欧洲，虽然差异很少，但350吨的感染更有可能持续和进展到CIN-III，而不是在南部和中美洲，350G变异与宫颈癌密切相关[30.］．本病例为CIN II-III患者，并发HPV-16 AA-c、HPV-16 E-G350和HPV-33感染。16年后观察到进展为浸润性癌症。

在发展中国家预防宫颈癌的早期检测方案是基于对个体基因型的评估或不同高风险HPV基因型的组合[27.］．在本报告中，在肿瘤前病变样本中检测到HPV-16和HPV-33合并感染。随后在浸润性肿瘤样本中未检测到合并感染。提示HPV-33感染已被消除。这表明HPV-16变异的持续感染以及病毒载量和年龄可能是疾病进展的必要因素。此外，在本病例中，检测HPV-16的特定变异，如E-G350和AA-c，可以帮助识别病毒持续存在和发展为宫颈肿瘤的高风险患者[27.那30.］．

TP53基因促进宫颈癌的发育。TP53（TP53基因的产物）充当肿瘤抑制剂。它在G1中捕获细胞周期，使DNA损伤可以在DNA复制之前修复[5.那6.］．TP53 Arg72Pro多态性和宫颈癌之间的关系可能在从预筛位病变通过前进病变到宫颈癌期间的高风险HPV来调节[25.那26.］．Habbous等报道hpv相关肿瘤中最常见的P53基因型是精氨酸纯合/精氨酸[26.］．作者证明，这种纯合子是发展宫颈癌的危险标志，提示精氨酸对HPV e6介导的降解高度敏感[25.那26.］．然而，在TP53基因中鉴定了几种单核苷酸多态性，可能对HPV E6诱导不同的敏感性。最常见的多态性位于外显子4密码子72上，通过脯氨酸替代精氨酸，也命名为“arg72pro”基因型。含有脯氨酸的变体被提出不太可能被HPV E6蛋白降解而不是含有精氨酸的蛋白质[25.那26.］．在目前的病例中，含有脯氨酸的杂合子基因型可能解释了癌前病变和宫颈癌诊断之间惊人的长时间(超过16年)，而没有任何治疗。之前描述的异常分子信号通路在浸润性宫颈癌样本中被发现，特别是IGF1R的强表达α和β[10.］．IGF1R是促进几种癌症中促致丝肠，转移性和抗曝光表型的酪氨酸激酶受体[10.］．在宫颈癌中，IGF1R以前被描述为肿瘤侵袭性的预测生物标志物[31.那32.]通过缺氧介导的现象[10.那13.那14.］．IGFIR表达的百分比α和β在肿瘤前期(1986)和浸润性肿瘤(2002)中都高于对照组。据报道，癌前组织和肿瘤组织之间的表达增加，表明IGF1R可能在侵袭性癌症发展中起早期和关键作用[31.］．它促进肿瘤前组织中潜伏的细胞增殖和异常存活，在肿瘤组织中有促进作用[32.］．有趣的是，有人认为HPV-16在宫颈肿瘤中与IGF1R相互作用，导致放射抗性[13.那14.那33.那34.］．此外，zacapala-gómez等。表明E6变体AA-C和E-G350的表达诱导IGF1R的过表达[35.］．因此，在本案例中报道的HPV-16持续的辛凝聚可能直接促进了IGF1R的报告的失呼量。

hTERT、GLUT1和CAIX在癌前病变中表达强烈，而在癌样中GLUT1和Survivin表达弱。本病例研究的关键发现之一是hTERT的亚细胞定位。结果表明，hTERT在癌前病变和宫颈癌的细胞核和细胞质中均有表达。在不同的研究中，我们研究了hTERT蛋白在慢性宫颈炎、上皮内肿瘤和浸润性宫颈癌中的表达。有证据表明，随着宫颈疾病进展，hTERT表达增加[36.］．这种hTERT表达的增加可能是由于高危hpv的作用。调控细胞凋亡阻断、基因转录和细胞增殖等非规则活动。这种增加可能在HPV病毒生命周期中具有重要作用;因此，它可能在细胞永生化和恶性转化过程中发挥重要作用[37.那38.］．有研究报道GLUT1过表达与肿瘤的级别有关，但与肿瘤前期病变的进展无关[39.］．然而，与对照组相比，我们的案例显示出枝形病变中表达的轻微增加，观察到侵入性癌症的减少。

Caix是缺氧的内源性标记，宫颈癌中通常过表达[11.那12.］．CAIX过表达来源于HIF-1 α的上调，HIF-1是一种由缺氧诱导的蛋白，上调促生存和增殖信号通路[11.那12.］．Survivin也与缺氧宫颈癌细胞表型有关[14.那40］．这些蛋白可能在缺氧介导的肿瘤表型建立中发挥关键作用。HPV-16变异的患病率;Arg72Pro3多态性、IGF-1R、CAIX、GLUT1、Survivin和hTERT表达;以及它们与接受放射线或放化疗的宫颈癌患者发生和复发的关系。IGF1R过表达和免疫组化检测与预后不良相关。因此，它们可能成为治疗耐药性的有趣生物标志物[13.那14.那34.］．因此，生物和分子变化的分析（对枝塑性病变和局部晚期癌症进行）可以被视为有价值的生物标志物，反映了疾病的目前或未来的侵略性。如果通过额外的研究验证当前假设，则这种分子变化的分析可以指导选择最适当的检测，诊断和治疗方法[19.那41.］．

本病例的回顾性研究允许描述同一肿瘤在疾病发展和进展的两个阶段的危险因素和分子变化。作为一项回顾性研究，它既有局限性，也有优势。一方面，已收集的信息、诊断程序，如损伤前和宫颈癌诊断的筛查试验(常规细胞学作为初步诊断的一部分)、组织在福尔马林和石蜡包埋中的保存、石蜡块的年龄、和DNA的质量是限制的一部分。另一方面，我们能够观察和分析一个确诊的16年进展的浸润性宫颈癌病例，并分析同一肿瘤从低分期到浸润性宫颈癌的分子变化，为提供有价值的信息。它可以改善未来对预防、诊断和治疗的反应。此外，用于分析分子变化的技术具有高度的敏感性和特异性。

缩写

caix：	碳酸酐酶第九
答:	宫颈癌
CIN：	宫颈上皮内瘤形成
脱氧核糖核酸：	脱氧核糖核酸
glut1：	葡萄糖转运体1
低氧诱导因子:	缺氧诱导因子
人乳头状瘤病毒:	人乳头状瘤病毒
htert：	人端粒酶逆转录酶
IGF-1R：	胰岛素生长因子受体
PCR：	聚合酶链反应。

伦理批准

机构审查委员会(参考文献:ICLN-2017-10-15)批准了该研究，该研究是根据赫尔辛基宣言进行的。

同意

患者死亡后十多年的病理活检样本进行了回顾性地进行了本研究。因此，无法获得同意。

的利益冲突

所有作者和审稿人声明对本出版物没有竞争利益。

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