PD 帕金森病 2042 - 0080 2090 - 8083 印地语 10.1155 / 2019/6452471 6452471 研究文章 西北汉族帕金森病患者SLC6A3基因3 '端变异 https://orcid.org/0000-0001-6164-2531 常 Peiye 1 https://orcid.org/0000-0002-2172-3801 傅 Yongwang 2 https://orcid.org/0000-0003-3491-9739 赵 平 3. https://orcid.org/0000-0002-6287-8084 王 纯美少女 1 姜 明芳 4 李 鲁伊 5 https://orcid.org/0000-0002-0645-7760 他 玉林 1 艾斯利 1月 1 核医学系 内蒙古医科大学附属医院 呼和浩特 中国 nmgfy.com 2 高压氧治疗科 内蒙古自治区人民医院 呼和浩特 中国 nmgyy.cn 3. 心内科 内蒙古自治区人民医院 呼和浩特 中国 nmgyy.cn 4 神经内科 内蒙古医科大学附属医院 呼和浩特 中国 nmgfy.com 5 神经内科 Bayannaoer市立医院 Bayannaoer 中国 bynesyy.com 2019 3. 9 2019 2019 29 03 2019 06 06 2019 29 06 2019 3. 9 2019 2019 版权所有©2019张培业等。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

帕金森病(PD)是神经病学中最常见的神经退行性疾病之一。其发病可能与多因素和遗传因素有关。最近，有报道称SLC6A3基因变异导致PD。然而，SLC6A3的3 '端在PD中的作用在不同种族的研究较少。为了探讨SLC6A3 3 '端在PD发生中的作用，我们对360例PD患者和392例正常对照进行了SLC6A3 3 '端17个SNP位点的分析。PD组与对照组的基因型和等位基因频率差异仅在rs40184 ( P = 0.013, 0.004;优势比2.529,95%置信区间1.325-4.827)。PD组其他16个SNP位点的基因型和等位基因频率与对照组无差异。选择Rs2550936、rs3776510和rs429699构建单倍型;PD组5个单倍型频率与对照组无显著差异。这些结果提示rs40184 A等位基因SLC6A3变异可能增加西北汉族人群PD的风险，可能是PD的一个标志物。

 中国国家自然科学基金 81760319 内蒙古自然科学基金 2016年ms0825 2018年lh08007 1.介绍

帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病;其患病率随年龄增长而增加，60岁以上人群中有1%受到帕金森病的影响[ 1， 2］．帕金森病由于致残率高、病程长，严重影响了中老年人的生活质量。在全球范围内，帕金森氏症的医疗费用负担已从1990年的250万患者增至2016年的610万患者，在26年内几乎翻了一番[ 3.］．帕金森病的病因和发病机制的详细机制尚不清楚。大多数研究的证据表明，PD是一种复杂的多因素疾病，受环境和遗传因素的影响[ 4， 5，其中遗传因素起着关键作用[ 6- - - - - - 8］．到目前为止，帕金森病的遗传易感性主要集中在PD家族新基因的筛选和患者易感基因的探索。患者的遗传易感性基因主要集中在多巴胺代谢系统基因中，包括儿茶酚胺羟甲基转移酶基因、单胺氧化酶基因、多巴胺受体基因、多巴胺转运体(DAT)基因(基因符号:SLC6A3)，其中DAT基因在PD发病机制中起重要作用。DAT是一种跨膜蛋白，由突触前多巴胺神经元表达。DAT的主要功能是重新吸收释放到突触空间的多巴胺，并阻止神经细胞之间的信息传递[ 9， 10］．此外，神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)通过DAT进入突触细胞。最后，MPTP通过氧化应激破坏黑色多巴胺能神经元。

由于PD的特点是多巴胺能神经元的选择性缺失，影响多巴胺能神经元表达的基因可能成为PD的候选基因。来自遗传学研究的证据显示，SLC6A3的变异与PD相关[ 11- - - - - - 13］．研究最广泛的多态性是SLC6A3基因3 '非翻译区(UTR)的可变数量串联重复序列(VNTR)。然而，大量相关研究结果尚未就其与PD的遗传相关性达成共识。此外，SLC6A3和PD的3 '端其他多态性的相关研究较少。为了进一步研究SLC6A3与西北汉族人群PD的相关性，我们对360例PD患者和392例健康对照者进行SLC6A3 3 '末端的变异研究。

 2.材料和方法 2．1．病人

360名中国汉族PD患者(63.5±10.4年)被纳入队列。所有患者均来自中国呼和浩特内蒙古医科大学附属医院和中国巴彦淖尔市医院，2015年至2018年。所有患者生活在中国西北地区，彼此之间没有亲属关系。所有患者均由经验丰富的神经科医生检查，PD诊断依据临床标准[ 14］．对照组由392名年龄和性别匹配的健康人士(63.7±9.7岁)组成，他们来自相同的地理区域。本研究得到了内蒙古医科大学机构审查委员会的批准。本研究获得了所有参与者的知情同意。

 2．2.单核苷酸多态性的选择

从中国HapMap数据库( http://www.hapmap.org)，这是基于成对的 r2 ≥ 0.8和次要等位基因频率（MAF）≥0.1. 在本研究中，我们从SLC6A3的3′端选择了17个标记SNP（rs2270913、rs27048、rs2270914、rs2550936、rs11133767、rs3776510、rs429699、rs11564759、rs27047、rs6347、rs40184、rs37022、rs10036478、rs2652514、rs2981359、rs365663和rs11133770）。

 2．3.基因分型

采用血液DNA提取试剂盒(TIANamp blood DNA kit;天根生物技术，北京，中国)，储存在−20°C。采用聚合酶链反应(PCR)/连接酶检测反应法进行基因分型。引物由上海海宇生物工程有限公司合成;引物信息如表所示 1.每组连接酶检测反应的探针由一个普通探针和两个区分探针组成，如表所示 2．

SLC6A3单核苷酸多态性引物。

基因 上游引物 下游引物 PCR长度
rs2270913 GGTTCCCCTACCTGTGCTAC AACAGCTCTCGTTTCCG 129
rs27048 AAAGGCGGAGGAGGTGTTC CCAAACTGCGTTGACTTTTGG 135
rs2270914 GGTTCCCCTACCTGTGCTAC AACAGCTCTCGTTTCCG 129
rs2550936 CTCCCAAATAATCACGGGGC GCAGTTGGGTTCCTTCCACC 124
rs11133767 GAGAGGGTGAGCTCCTGAAG TGCTTTTTGTCACCTGCAGC 139
rs3776510 ACAGAGGAAGGGAGAAAGTGC gaggggcgtggttctc 139
rs429699 CCTCACGGAGCCTTTTTCAG TTTGGAGTGCTCATCGAAGC 126
rs11564759 AGCGCCCTTGGGAGTTCATG CACCAGGCAGATCTCC 131
rs27047 ACAAATCACACACGTCCACAC CCACGTCTAACCTCACGGG 139
rs6347 GGGTTCTGTTTCAGGGCCAG GATACCAGGGTGAGC 118
rs40184 TCTGATCAATACGCCCCAGAG CCAACACACCCTTGACAGG 140
rs37022 TGCTTGCTTTGACCTTTATGG CCAGCGCCCACTCTCAGTG 140
rs10036478 TCCCAGTTAGGAGCAGGGAG GAGCTAAAAGGCCATCCAGC 134
rs2652514 CCAGAACCCAGCCACAGAG ATAGAGGCCAATGAGGGAGG 138
rs2981359 CAGAGTTTAGGAAAGGGAGGC CGCAGGCTGTTCTTTGGACC 140
rs365663 GTGAGACGCTGGCCATGTC TTGCCAACCCTGAGGAACAC 138
rs11133770 ACACCTCTGACCACAGTGTG AAGCCTGGGTTGTGGTCATC 125

SLC6A3单核苷酸多态性研究

探针的名字 序列(5 ' 3 ') 异地恋的长度
rs2270913_modify P-GGGGG TCTAGGGGCAGCGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs2270913_A TTTTTTTTTTTTTTTTTTCTCCCTGAGCATGCTGGCCGGGT 81
rs2270913_G TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCTCCCTGAGCATGCTGGCCGGGC 83
rs27048_modify P-AGTCTGCCTGCTGGTAGCAGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs27048_C TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCTCGTCCCCTCCACCTCCATCCG 89
rs27048_T TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCTCGTCCCTCCCACCTCATCCA 91
rs2270914_modify P-GACCCCCGCCCGGCCAGCATTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs2270914_G TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGCCTTGGCCCCGGCTGCCCCTAC 95
rs2550936_modify P-ACGGCCCCCAGACCTCCTGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs2550936_A TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTAGGCAAGATCCCTGGGCTCACGT 97
rs2550936_C TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTAGCAAGATCCCTGGGCTCAGG 99
rs11133767_modify P-GCTGCGGCAGCTCCTGGGGCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs11133767_A TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTAACGTGCCTTCCTTCCACTGCCT 101
rs11133767_G TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTAACGTGCCTTCCTTCCACTGCCC 103
rs3776510_modify P-GCTTCTCCCCATCTCCCGTGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs3776510_C TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT 105
rs3776510_T TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT 107
rs429699_modify P-CCCCCGGACTCACCATAGAATTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs429699_A TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGAGGGTGCCGGCTTGGCTGCCTT 109
rs429699_G TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGAGGGTGCCGGCTTGGCTGCCTC 111
rs11564759_modify P-GGTCTCATGGGGTCTCGGGGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs11564759_C TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTAAGATGCAGATCCTGACTGGGCG 113
rs11564759\u T TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTAAGATGCAGATCCTGACTGGGCA 115
rs27047_modify P-TGTGCCTGGAAGGCGGAGGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs27047_C TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGTGGGAGGACCTCAGCTTCCTCG 117
rs27047_T TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGTGGGAGGACCTCAGCTTCCTCA 119
rs6347_modify P-GAGGACAGAGGGAGCGTGGCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs6347_A TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGAAGAAGACCACGGCCCAGGCT 121
rs6347_G TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGAAGAAGACCACGGCCCAGGCC 123
rs2652514_T TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGAAGGGATCACCAATGTTCTTGGACA 172
rs2981359_modify P-AAACAGGAGGCAGAGCCAAGCTGCCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs2981359_C TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCTTTCCAAAGCGAAGATAGCCTCTGG 175
rs2981359_G TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT 177
rs365663_modify P-TTAGTGGGCAGCAGAGTCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs365663_C TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTATTCATGGCACATGGAGGAAGCACCG 180
rs365663_T TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT 182
rs11133770_modify P-TGATGGGATCAGTGAGGTGCTTAGCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT-FAM
rs11133770_A TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGGGGAGAGAGGGCTTGGCACTGGTCTT 185
rs11133770_C TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGGGGAGAGGCTTGGCACTGGTCCCTG 187

采用多重PCR方法扩增目的DNA序列。每个受试者的最终pcr量为20份 μl，含1X PCR缓冲液，3.0 mM/ l·MgCl2, 2.0 毫米/升脱氧核苷酸三磷酸，0.5  μ摩尔/ μl底漆混合，5 U/ μl Qiagen HotStarTaq聚合酶（中国深圳Qiagen），1X Q溶液和50 ng/ μl基因组DNA。热循环采用GeneAmp PCR系统9600 (Norwalk, CT.06859, USA)进行。95℃初始变性2 min, 94℃变性30 s, 56℃退火90 s, 72℃延伸1 min，共40个循环。72°C的最后延长时间为10分钟。

连接酶检测反应的总体积为10  μl，包含1X NEB Taq DNA连接酶缓冲液1 μL, 2 pmol每个探针混合1 μl 5 U / μTaq DNA连接酶0.05 μl(江苏百荣) μl multi-PCR产品。在92℃2 min、94℃15 s和50℃25 s条件下，共进行40个连接酶检测反应循环。连接酶检测反应的荧光产物用PRISM 3730 (ABI)鉴定。实验方法类似Chang等[ 15］．

 ２.４.统计分析

统计分析由社会科学统计项目(SPSS 11.0)进行。各组哈迪-温伯格平衡采用卡方检验。利用SHEsis软件研究组间等位基因和基因型频率[ 16]利用SHEsis软件计算连锁不平衡系数D′，建立单倍型。频率低于3%的单倍型被认为是罕见且被忽略的。当D′大于0.8时，认为存在较强的连锁不平衡。A. P 0.05的值被认为具有统计学意义。

 3.结果 3．1.标记snp与PD的相关性研究

表汇总了SLC6A3基因3 '端基因型和等位基因频率 3.. PD组和对照组均未明显偏离Hardy–Weinberg平衡( P > 0．05 ）.PD (AA 5.6%， AG 47.2%， GG 47.2%)与对照(AA 2.0%， AG 24.0%， GG 74.0%)在SLC6A3变异rs40184基因型和等位基因频率上差异有统计学意义。患者中次要A等位基因的频率为29.2%，对照组为14.0%。SLC6A3基因3 '端其他16个SNP多态性位点的基因型和等位基因频率无显著差异。

SLC6A3基因型和等位基因的频率分布。

基因 等位基因和基因型 PD ( n） 控制( n） χ2 P 或 95%置信区间
rs2270913 C 698 (1.000) 768 (1.000)
C / C 349 (1.000) 384 (1.000)
rs27048 C 620 (0.912) 652 (0.867) 0.939 0.332 0.585 0.620 - -4.0483
T 60 (0.088) 100 (0.133)
C / C 280 (0.824) 276 (0.734)
C / T 60 (0.176) 100 (0.266) 1.089 0.297 1.691 0.626 - -4.566
rs2270914 G 700 (1.000) 768 (1.000)
G / G 350 (1.000) 384 (1.000)
rs2550936 一个 651 (0.930) 712 (0.908)
C 49 (0.070) 72 (0.092) 0.271 0.602 1.315 0.469 - -3.685
/一个 301 (0.860) 320 (0.816)
A / C 49 (0.140) 72 (0.184) 0.301 0.584 0.350 0.460–3.960
rs11133767 一个 31 (0.043) 36 (0.046)
G 669 (0.956) 748 (0.954) 0.011 0.914 0.930 0.245 - -3.539
A / G 31 (0.089) 36 (0.092)
G / G 319 (0.911) 356 (0.908) 0.012 0.914 0.927 0.236 - -3.640
rs3776510 C 668 (0.954) 744 (0.949)
T 32 (0.046) 40 (0.051) 0.074 0.786 1.201 0.321 - -4.495
C / C 318 (0.909) 352 (0.898)
C / T 32 (0.091) 40 (0.102) 0.078 0.780 1.212 0.314 - -4.686
rs429699 C 500 (0.714) 592 (0.755)
T 200 (0.286) 192 (0.245) 0.452 0.502 0.811 0.440 - -1.495
C / C 190 (0.543) 220 (0.561)
C / T 120 (0.343) 152 (0.388)
T / T 40 (0.114) 20 (0.051) 1.679 0．43
rs11564759 C 403 (0.576) 443 (0.589)
T 297 (0.424) 309 (0.411) 0.076 0.783 0.924 0.531 - -1.611
C / C 131 (0.374) 116 (0.309)
C / T 141 (0.403) 211 (0.561)
T / T 78 (0.223) 49 (0.130) 3.303 0.192
rs27047 C 450 (0.643) 488 (0.622)
T 250 (0.357) 296 (0.378) 0.092 0.762 1.092 0.619 - -1.926
C / C 150 (0.429) 160 (0.408)
C / T 150 (0.429) 168 (0.429)
T / T 50 (0.143) 64 (0.163) 0.094 0.954
rs6347 一个 641 (0.914) 771 (0.920)
G 59 (0.086) 67 (0.080) ０．００１ 0.979 1.013 0.383 - -2.682
/一个 291 (0.831) 325 (0.829)
A / G 59 (0.169) 67 (0.171) ０．００１ 0.978 1.014 0.365 - -2.821
rs40184 一个 210 (0.292) 112 (0.140)
G 510 (0.708) 688 (0.860) 8.245 0.004 ∗ 2.529 1.325 - -4.827
/一个 20 (0.056) 8 (0.020)
A / G 170 (0.472) 96 (0.240)
G / G 170 (0.472) 296 (0.740) 8.760 0.013 ∗
rs37022 一个 314 (0.431) 402 (0.502)
T 406 (0.569) 398 (0.498) 1.337 0.246 0.726 0.422 - -1.250
/一个 73 (0.194) 93 (0.232)
A / T 168 (0.472) 216 (0.540)
T / T 119 (0.333) 91 (0.228) 1.83 0.340
rs10036478 C 614 (0.853) 704 (0.880)
T 106 (0.147) 96 (0.120) 0.507 0.476 0.756 0.3499 - -1.634
C / C 262 (0.728) 309 (0.773)
C / T 90 (0.250) 86 (0.215)
T / T 8 (0.028) 5 (0.012) 0.753 0.686
rs2652514 C 577 (0.824) 693 (0.866)
T 123 (0.176) 107 (0.134) 0.736 0.392 0.722 0.343 - -1.523
C / C 238 (0.680) 299 (0.748)
C / T 101 (0.289) 95 (0.238)
T / T 11 (0.031) 6 (0.015) 0.965 0.617
rs2981359 C 383 (0.532) 388 (0.485)
G 337 (0.468) 412 (0.515) 0.680 0.410 1.255 0.731 - -2.154
C / C 96 (0.267) 104 (0.260)
C / G 191 (0.530) 180 (0.450)
G / G 73 (0.203) 116 (0.290) 1.285 0.526
rs365663 C 420 (0.583) 517 (0.646)
T 300 (0.417) 283 (0.354) 0.862 0.353 0.771 0.444 - -1.337
C / C 110 (0.306) 165 (0.412)
C / T 200 (0.556) 187 (0.468)
T / T 50 (0.139) 48 (0.120) 1.224 0.542
rs11133770 一个 658 (0.914) 737 (0.921)
C 62 (0.086) 63 (0.079) 0.052 0.820 0.892 0.332 - -2.395
/一个 298 (0.828) 337 (0.843)
A / C 62 (0.172) 63 (0.157) 0.056 0.812 0.882 0.314 - -2.482

OR =优势比;CI =置信区间; χ2=皮尔逊卡方。 ∗ P < 0．05 ．

 3.2.TagSNPs的单倍型

研究中SLC6A3的LD图如图所示 1．用列万廷标准化不平衡系数D ' [ 17].强LD（D′）中的相邻SNPs > rs2550936、rs3776510和rs429699具有强LD（D′） > 0.99），用于构建单倍型以供后续分析。共形成5个单倍型，单倍型频率如表所示 4．在汉族人群中，PD组和对照组5种单倍型的频率无显著差异。

SLC6A3的3 '端连锁不平衡图。

SLC6A3单倍型在汉族人群中的频率分布。

单体型 PD ( N%） 控制( N%） χ2 P 或 95%置信区间
一个C C 450.10 (0.643) 519.79 (0.663) 0.094 0.759 0.914 0.516∼1.620
一个C T 200.20 (0.286) 192.08 (0.245) 0.450 0.502 1.233 0.668∼2.275
C C C 19.59 (0.028) 32.14 (0.041) 0.214 0.644 0.691 0.143∼3.336
C T C 30.10 (0.043) 39.98 (0.051) 0.075 0.784 0.831 0.222∼3.117
C T T 0.01 (0.000) 0.01 (0.000)
全球 χ2 0.64
费舍尔P 0.89

OR =优势比;CI =置信区间; χ2=皮尔逊卡方。 ∗ P < 0．05 ．

 4.讨论

帕金森病是一种由年龄、环境和遗传因素引起的复杂疾病。发现帕金森病的遗传易感性因素可能有助于识别有风险的个体，并为他们设计更具体的预防或治疗方案。SLC6A3基因编码DAT，由15个外显子组成，全长60 kb，位于染色体5p15.32上[ 18]对SLC6A3编码区的研究表明该基因高度保守[ 19];因此，研究者将视角转向非编码区。SLC6A3的3 ' UTR中40 bp VNTR多态性与PD之间的相关性已经被广泛研究，因为VNTR多态性可能调节基因转录并影响突触间隙中多巴胺的再摄取[ 20］．40-bp重复的可变数为3 ~ 13个拷贝;人类最常见的等位基因是9-和10-重复等位基因。许多研究表明SLC6A3的VNTR多态性与PD在不同人群中存在关联，但结果并不一致[ 21- - - - - - 24］．研究发现，SLC6A3中的两个变异rs28363170和rs3836790与法国人群中的PD患者显著相关[ 25]，而这两个位点的变异与汉族人群的PD无相关性[ 26］．

在此，我们对752名西北汉族人群进行病例对照研究，进一步探讨SLC6A3 3 '末端在PD发生中的作用。我们发现只有SLC6A3变异rs40184在基因型和等位基因上有统计学差异，这可能与PD有关。在西北汉族人群中，rs40184等位基因A可能导致PD发病风险增加，可能是PD的一个标志物。其余16个多态性位点未发现与PD相关。其他16个位点的阴性结果可能与本研究样本数量不足有关，也可能是汉族人群中罕见的基因型或等位基因。在相关研究中，单倍型分析被认为比单核苷酸多态性位点更有力[ 27］．单倍型分析虽然会增加不可避免的II型误差的发生率，但极大地减少了检测样品和控制I型误差的数量[ 28， 29］．很少有研究报道SLC6A3的3 '端单倍型与PD之间的关系;我们构建了3个强LD标记snp之间的单倍型，而PD组与对照组之间没有差异。

目前，已知有1500多个基因与疾病的发生密切相关。长期以来，编码区一直是遗传疾病的主要研究方向，只有一小部分非编码区被证实是帮助基因开启和关闭以调控基因表达的有用成分。基因的正常表达离不开调控元件的参与。某些调控成分的异常也会导致相应基因编码区域的突变。因此，我们可以假设在我们的研究中，SLC6A3非编码区的变异rs40184可能导致PD易感性的差异。

总之，我们的研究结果表明，西北汉族人群中SLC6A3基因变异体rs40184的3′端与PD之间存在联系。鉴于不同人群的遗传异质性和突变具有特定的群体频率，需要进行更大的样本量研究，以确认SLC6A3变异体3′端与PD之间的相关性此外，需要对SLC6A3的3′端进行功能研究，以进一步了解SLC6A3在PD中的作用。进一步的研究可能会发现对PD具有风险或保护作用的遗传变异，这对PD的预防和治疗非常重要。

 数据可用性

用于支持这项研究结果的数据包括在文章中。

 的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

 作者的贡献

常培业、傅永旺和赵平是共同第一作者。

 致谢

我们感谢所有参与这项研究的参与者和调查者。国家自然科学基金区域项目(no . 81760319);内蒙古自然科学基金项目(no . 2016MS0825, no . 2018LH08007)。关键词:边坡，边坡稳定性，边坡稳定性

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